[发明专利]具有基于细胞生化机制的抗凋亡和 /或促凋亡特性，并具有神经保护、抗癌、抗转移以及抗（慢性）炎症作用的新型σ -受体配体

说明书

本发明涉及一种新型且原始的σ-受体配体：(单-或二-烷基氨基烷基)-γ- 丁内酯(AL)，它们的类似物氨基四氢呋喃类(AE)，具有不同的取代基：苯 基-、二苯基-、苯氧甲基、芴基或金刚烷基，(1-金刚烷基)苯基烷基胺(AdBAA)， N，N二烷基α-[(金刚烷基-1)苄氧基-2]烷基胺(AdBOAA)与3-环戊基-金刚 烷基-胺或3-环戊基-金刚烷基烷基胺或3-环戊基-金刚烷基烷基苯胺(AdCP)， 它们的取代基的卤化物或甲氧基化物，以及其外消旋体、对映异构体或非对映 异构体的药学上可接受的盐，其可根据文献WO 97/30983，1和2中公开的方 法来合成，这些σ-受体配体具有抗肿瘤、抗转移、抗(慢性)炎症、神经保 护、抗惊厥、抗抑郁、促醒(nooanaleptic)与抗焦虑作用。

本发明通过新型与原始σ受体配体AL、AE、AdBAA、AdBOAA和AdCP 明确了生物调节药物的概念，这些σ受体配体表现出具有基于功能性生化反应 的原构(orthosteric)、(σ-1和/或σ-2诱导的)变构以及(σ-1和/或σ-2诱导的) 伪变构调节作用的多组分药理学特性。

体外与体内实验清晰地证实了AL、AE、AdBAA、AdBOAA和AdCP在 低纳摩尔到低于微摩尔水平的亲和力下基于σ-1，σ-2受体或基于异构σ-样位 点的主要相互作用，以及它们基于G蛋白偶联受体(GPCRs)与Na+/Ca++离 子通道的调控作用。

体外研究证实了AL、AE、AdBAA、AdBOAA与AdCP的抗癌特性，体 现为通过特异性发展于肿瘤细胞的细胞凋亡机制产生的σ-2激动作用和/或σ-1 拮抗作用。

上述分子可用作抗癌药物，单独使用或与常规抗癌药物联合使用。他们也 可用作诊断试剂(σ受体在大多数不同种类肿瘤细胞中渐增的)和抗转移药， 因它们通过肿瘤细胞膜重组与Na+离子通道的抑制作用(特别是AL和AE化 合物)抑制肿瘤细胞的粘合与转移。

最后，他们能够调节细胞凋亡过程的能力，通过细胞膜与线粒体σ-1和/ 或σ-2受体，与抑制自免疫反应的倾向相关联，赋予这些分子新的可能作为用 于抗神经退行性疾病(σ-1激动和Na+/Ca++离子通道抑制)或抗慢性炎性疾 病(σ-1拮抗作用，σ-2激动)的治疗药物的机会(而不仅是针对这些症状的 药物，如先前声明的其中一些药物如AL、AE)。

实施例

A)σ-1激动剂，对中枢神经系统(CNS)具有生物调节作用和对细胞凋 亡过程具有拮抗作用。

AE14：四氢-N，N-二甲基-5，5-二苯基-3-呋喃甲基胺

AE14是对σ-1受体有纳摩尔亲和力(pKi＝7，6)的选择性配体，而对σ-2 受体的亲和力则比其低100倍以上[大于10微摩尔(10μM)：pKi＜5]。上述分 子活性是AE14对G蛋白偶联受体(GPCRs)的调节作用及其药理学性质的基 础：抗健忘作用(对东莨菪碱与地佐环平(MK-801)诱导性健忘症或淀粉样 蛋白多肽β25-35(Aβ25-35)的拮抗作用，低剂量(每次口服0.03mg/kg，小 鼠)。AE14这种独特的新活性：通过激动σ-1对容积调节性胆碱通道(VRCC) 调节作用的抗细胞凋亡作用，通过激动线粒体和内质网(ER)的σ-1受体产 生的抗氧化应激作用，通过σ-1在中枢神经系统(CNS)对微星形胶质细胞过 度反应性与GPCRs的调节作用产生的抗微炎性效应，赋予了这个分子假定的 治疗作用-如此前声明，不仅针对这些症状-抗神经退行性疾病的药学应用，特 别是并发硬化阿尔兹海默症、帕金森氏症和所有来自上述神经元失调的神经退 行性病变。

由于其通过σ-1受体，在浓度高于10μM时亦通过σ-2受体与Na+通道产 生的调节作用，AE14在小鼠的强迫游泳实验中表现出强烈的抗抑郁作用(口 服30-100mg/kg时有非常强烈的抗固定作用)，和根据对小鼠的相关实验方案 (开放场，强迫游泳试验(Porsolt))发现的有助益的中枢兴奋作用(由于对大 鼠的神经化合物研究排除了多巴胺样活性，因此并不会上瘾)、抗疲劳与抗抑 郁特性。