[发明专利]抗病毒剂的马来酸单盐及包含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及下式(1)的3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环 丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂 壬-1-基-新戊酸酯马来酸单盐，以及包含其的药物组合物：

背景技术

式(1)化合物的相应游离碱，即，不与酸组合的化合物是在韩国专 利0441638和WO 02/057288中披露的新的抗病毒化合物。当前该游离 碱还处于临床研究中。其具有有效的抗病毒效果，特别是抗乙型肝炎 (HBV)病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。但是，该游离碱在加热和潮湿环 境下是不稳定的，当将该化合物开发成为药品时就成为了问题。

发明内容

本发明人研究了各种方法来解决该游离碱的问题。研究的结果是， 他们发现，本发明的式(1)的马来酸单盐具有晶体特征和优良的溶解 性，不吸湿，并且在加热下是高度稳定的。

因此，本发明的目的是提供式(1)的马来酸单盐。

本发明还提供一种药物组合物，其包含式(1)的马来酸单盐作为活 性成分。

附图说明

图1显示的是本发明的3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环 丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂 壬-1-基-新戊酸酯马来酸单盐的一个实施方案的粉末X-射线衍射图。

图2显示的是本发明的3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环 丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂 壬-1-基-新戊酸酯马来酸单盐的一个实施方案的差示扫描量热法的结 果。

图3显示的是3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧 基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基 -新戊酸酯游离碱及其马来酸单盐的一个实施方案的含量(％)随时间和 温度的改变

图4显示的是3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧 基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基 -新戊酸酯游离碱及其马来酸单盐的一个实施方案的抗乙型肝炎病毒 的体外活性和细胞毒性结果。

具体实施方式

本发明提供下式(1)的3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环 丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂 壬-1-基-新戊酸酯马来酸单盐：

在本说明书中，除非另有说明，术语“式(1)的马来酸单盐”是指 其中1倍当量的相应游离碱[即，式(1)的马来酸单盐的游离碱]与 0.7-1.3倍当量、优选0.9-1.1倍当量、更优选1倍当量的马来酸形 成的盐。

可以通过下列方法制备式(1)的马来酸单盐，其包括用有机溶剂将 游离碱和马来酸混合的步骤，这种方法是本领域公知的(参见 Pharmaceutical Salts，Journal of Pharmaceutical Sciences， Donald C.Monkhouse等人，1，66(1)，1977和Salt selection for basic drugs，International Journal of Pharmaceutics，Philip L. Gould，201，33，1986)。

具体地，制备式(1)的马来酸单盐，包括以每m l溶剂50-1000mg 游离碱的比例将游离碱溶于有机溶剂，加入(优选滴加)下述量的马来 酸，并搅拌以产生固体。有机溶剂的选择并不限于可以用于形成盐的 常规有机溶剂，但是优选选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、氯仿、丙 酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸异丙酯、 二噁烷、正己烷、环己烷、乙醚、叔丁醚及其混合物。所加入的马来 酸的量并不限于特定量，但优选相对于1倍当量的游离碱，为0.7-1.3 倍当量、更优选为0.9-1.2倍当量，最优选为1.0-1.1倍当量。所得 的固体经常规的操作方法处理，例如过滤、洗涤、干燥等等。