[发明专利]具有醇糖-基的缓冲液的奥沙利铂药物组合物

说明书

发明背景

奥沙利铂为抗肿瘤化合物，属于铂衍生物类，其中铂原子在络合物中与 1，2-环己烷二胺和草酸根配体键接。以其光学纯的形式，奥沙利铂首先由 Kidani在1978年通过从异构体的混合物中分离而制备。化学上其为{反式 -(1R，2R)-1，2-环己烷-二胺}-(草酸根)合铂(II)络合物。

奥沙利铂(I)为白色、精细结晶物质，其于水中具有有限的溶解度(在37℃ 下约8mg/ml)，几乎不溶于醚和乙醇。

奥沙利铂在广谱范围的肿瘤模型体系中显示出广谱的体外细胞毒性以 及体内抗肿瘤活性。在顺铂耐药性模型中奥沙利铂在体外以及体内是有活性 的。已经发现与5-FU组合，奥沙利铂在体外以及体内显示出协同性的细胞 毒性作用。

迄今为止世界范围最畅销的奥沙利铂的药物形式为通过冻干奥沙利铂 和适宜的构成物质的溶液制备的制剂。

在向患者施用前，必须重构冻干物，并使用输注基质(5％葡萄糖溶液) 稀释得到的溶液至最终浓度为0.2-0.7mg/ml。奥沙利铂以输注至外周静脉 的形式给药，或使用中心静脉导管给药，通常剂量为85mg/m²，持续2至6 小时。

奥沙利铂分几步合成。基本合成路线描述于Kidani的工作(Kidani Y.等 人，Gann，Vol.71，637；Chem.Abstr.Vol.94，4129d)，日本专利申请 JP 53031648A(Chem.Abstr.Vol.89，199862y)和美国专利US 4169846中。该 合成的第一步包括四氯铂酸(II)钾与1，2-环己烷二胺的反式-(1R，2R)-异构体 反应。在此反应中，四氯铂酸(II)根阴离子中氯配体中的两个被二价配体的 氨基所置换，形成络合物[PtCl₂(二氨基环己烷)]，该络合物具有闭合的热力 学稳定的5-元环，其中中心铂原子处于有利的立体排列。在下一步中，与硝 酸银的反应提供水络合物[Pt(二氨基环己烷)(H₂O)₂]²⁺，其用草酸或草酸钾处 理。该反应得到奥沙利铂，其二价草酸根配体再次与中心铂原子形成稳定的 5-元环。

描述于文献中的通常使用的合成路线，或根据整个系列的发明的改良， 具有使用大量的有机以及无机试剂的缺点，这些试剂作为伴随杂质，可污染 最终的产物，即奥沙利铂。

具体地，此类杂质可为碱金属离子(钠或钾离子和碱土金属离子)、银离 子，和相应的阴离子，即，氯离子、碘离子、硝酸根或乙酸根离子，且最后 但不限于，残留的草酸根离子。然后所述的伴随杂质降低了用于输注制剂使 用的药物剂型的质量。

如通常所知，在水性溶液中，奥沙利铂分解，形成一聚和二聚水合络合 物，其中中心铂原子具有氧化数II。也可形成具有氧化数为IV的中心铂原 子的分解产物。然后这些分解产物的量显著地影响该制剂的毒理学概况。考 虑到在药物实践中奥沙利铂的目前的使用(以静脉内输注的形式)，如上所述， 必须确保其具有高且长效的确保的品质，并且该药物剂型也是安全的。

如何确保制剂的长效品质的一种可能性为使用适宜组合物的冻干物；在 该方法中，首先将组合物的溶液冻干，然后溶剂(通常为水)的含量按照如下 减少：通过在降低的温度下升化以及然后通过吸收至防止分解化学反应的水 平。

从最终施用形式的制剂(液体输注溶液)的观点来看，冻干物具有某些缺 点。首先其必须重构，且然后稀释至所需的浓度。在重构期间，在一些情况 中，其必须摇动该溶液以完全溶解该冻干饼。该过长的步骤增加了工人和环 境污染的危险性，这是不希望的，因为化合物具有毒性。同时，该步骤增加 了产品自身的微生物污染的可能性。

另一个明显的缺点是冻干形式的制备为技术上和经济上的危害，由于冻 干形式的药学制备非常昂贵且需要的特别仪器和技术工人。

与最终施用剂型的复杂的制备(通过重构和冻干物的稀释)相关联的缺点 以及制备冻干剂型经济上的需求，通过含有奥沙利铂的制剂的液体剂型而解 决，然而，与冻干剂型相比，液体剂型必须足够稳定且治疗有效。