[发明专利]治疗性化合物的甲苯磺酸盐及其药物组合物

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种如本文中所述的式1化合物的甲苯磺酸盐、一种包 含此盐的药物组合物及可通过使用该甲苯磺酸盐拮抗组胺-3(H₃)受体 治疗障碍或病症的治疗方法。

【背景技术】

组胺为通常由组胺拮抗剂或″抗组胺″治疗的过敏性反应(例如过 敏、花粉症及哮喘)中的熟知介质。也已确定组胺受体以至少两种不同 类型(称作H₁及H₂受体)存在。

据信第三组胺受体(H₃受体)在中枢神经系统的神经传递中起作 用，其中认为该H₃受体在突触前位于组胺能神经末梢上排列(Nature， 302，S32-S37(1983))。H₃受体的存在已由选择性H₃受体激动剂及拮 抗剂的发展得以证实(Nature，327，117-123(1987))且随后已展示 调节神经递质在中枢神经系统与周围器官(尤其肺、心血管系统及胃肠 道)中的释放。

可由组胺-3受体配体来治疗多种疾病或病症，其中该H₃配体可为 拮抗剂、激动剂或部分激动剂，参见：(Imamura等人，Circ.Res.， (1996)78，475-481)；(Imamura等人，Circ.Res.，(1996)78， 863-869)；(Lin等人，Brain Res.(1990)523，325-330)；(Monti 等人，Neuropsychopharmacology(1996)15，3135)；(Sakai等人， Life Sci.(1991)48，2397-2404)；(Mazurkiewicz-Kwilecki和 Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989)67，75-78)；(Panula， P.等人，Neuroscience(1998)44，465-481)；(Wada等人，TrendsinNeuroscience(1991)14，415)；(Monti等人，Eur.J.Pharmacol.(1991)205，283)；(Haas等人，Behav.Brain Res.(1995)66，41-44)； (De Almeida和Izquierdo，Arch.Int.Pharmacodyn.(1986)283， 193-198)；(Kamei等人，Psychopharmacology(1990)102，312-318)； (Kamei和Sakata，Japan.J.Pharmacol.(1991)57，437-482)； (Schwartz等人，Psychopharmacology；The Fourth Generation ofProgress，Bloom和Kupfer(编)，Raven Press，New York，(1995) 397)；(Shaywitz等人，Psychopharmacology(1984)82，73-77)； (Dumery和Blozovski，Exp.Brain Res.(1987)67，61-69)；(Tedford 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1995)275，598-604)；(Tedford 等人，Soc.Neurosci.Abstr.(1996)22，22)；(Yokoyama等人， Eur.J.Pharmacol.(1993)234，129)；(Yokoyama和linuma，CNSDrugs(1996)5，321)；(Onodera等人，Prog.Neurobiol.(1994)42， 685)；(Leurs和Timmerman，Prog.Drug Res.(1992)39，127)；(TheHistamine H3 Receptor，Leurs和Timmerman(编)，Elsevier Science， Amsterdam(1998)；(Leurs等人，Trends in Pharm.Sci.(1998)19， 177-183)；(Phillips等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry(1998)33，31-40)；(Matsubara等人，Eur.J.Pharmacol.(1992) 224，145)；(Rouleau等人，J.Pha rmacol.Exp.Ther.(1997)281， 1085)；(A.Szelag，″Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro″，Med.Sci.Monit.， 4(5)：747-755，(1998))；(C.Fitzsimons，H.Duran，F.Labombarda， B.Molinari和E.Rivera，″histamine Receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations″， Inflammation Res.，47(增刊1)：S50-S51，(1998))；(R.Leurs，R.C. Vollinga和H.Timmerman，″The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor″， Progress in Drug Research 45：170，(1995))；(R.Levi和N.C.E. Smith，″Histamine H3-receptors：A new frontier in myocardial ischemia″，J.Pharm.Exp.Ther.，292：825-830，(2000))；(Hatta， E.，K Yasuda和R.Levi，″Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia″，J.Pharm.Exp.Ther.， 283：494-500，(1997))；(H.Yokoyama和K.linuma，″Histamine and Seizures：Implications for the treatment of epilepsy″，CNSDrugs，5(5)；321-330，(1995))；(K.Hurukami，H.Yokoyama，K. Onodera，K.linuma和T.Watanabe，AQ-0145，″A newly developed histamine H3 antagonist，decreased seizur esusceptibility of electrically induced convulsions in mice ″，Meth. Find.Exp.Clin.Pharmacol.，17(C)：70-73，(1995))；(Delaunois A.，Gustin P.，Garbarg M.和Ansay M.，″Modulation of acetyl choline， capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs″，European Journal ofPharmacology 277(2-3)：243-50，(1995))；及(Dimitriadou等人， ″Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen″，Clinical Science 87(2)：151-63，(1994))。 这些疾病或病症包括心血管障碍，诸如急性心肌梗塞；记忆过程、痴 呆症及认知障碍，诸如阿尔茨海默氏病及注意力缺陷多动症；神经学 障碍，诸如帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、癫痫症及癫痫发作或 惊厥；癌症，诸如皮肤癌、甲状腺髓样癌及黑色素瘤；呼吸道障碍， 诸如哮喘；睡眠障碍，诸如发作性睡病；前庭功能障碍，诸如梅尼尔 埃氏病；胃肠道障碍、炎症、偏头痛、晕动症、肥胖症、疼痛及感染 性休克。