[发明专利]HCV巨环抑制剂的多晶形

说明书

技术领域

本发明涉及HCV的巨环抑制剂的结晶形。

背景技术

C型肝炎病毒(HCV)为全世界慢性肝病的主因。继初次急性感染之 后，因为HCV主要在肝细胞中复制，但未直接造成细胞病变，大多数 感染患者会发展成慢性肝炎。慢性肝炎会发展成肝纤维化，造成肝硬 化，末期肝病与HCC(肝细胞癌瘤)，使其成为肝移植的主因。此点及 所涉及患者数量已使HCV成为医学主流的研究焦点。HCV的基因组 的复制作用受许多种酶调节，其中尤指HCV NS3丝氨酸蛋白酶与其相 关辅因子NS4A。NS3丝氨酸蛋白酶是病毒复制所必需的，因而成为药 物开发的重要标的。

目前的抗HCV疗法以(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)组合利巴菲 林(ribavirin)为主。此疗法不仅效力有限，只有部分患者成功接受治疗， 而且还面临严重副作用，许多患者无法耐受。因此需要其它可克服目 前HCV疗法如：副作用、有限的效力、不良的耐受性、抗性的出现及 无法适应等缺点的HCV抑制剂。

许多种可抑制HCV NS3丝氨酸蛋白酶的药剂过去已有说明。WO 05/073195揭示具有中心经取代的脯氨酸部分基团的线性与巨环NS3 丝氨酸蛋白酶抑制剂，及WO 05/073216揭示具有中心环戊基部分基团 的线性与巨环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。其中以巨环衍生物因可克服 目前抗HCV疗法的一项或多项缺点而受瞩目。

现已发现，如下结构式的式(I)化合物特别适用于抗HCV疗法。

式(I)化合物为C型肝炎病毒(HCV)丝氨酸蛋白酶的抑制剂且说明 于2007年2月8日公告的WO 2007/014926中。此化合物克服了目前 抗HCV疗法的数项缺点，具体地说，其展现对抗HCV的显著活性， 具有有利的药物动力学图形且耐受性好。依据WO 2007/014926的实施 例5说明的合成法可得到非晶形固体。

现已发现，式(I)化合物可转化成结晶形，适宜用作抗HCV疗法的 活性成份。为达成此目的，转化该结晶形成为医药制剂。

非晶形为一种没有三维空间长程有序的型式。非晶形中的分子相 对位置基本上为随机性，即分子不会规则排列在晶格结构内。非晶形 物质具有有利的性质，但通常很难产生及稳定此状态，因为结晶态通 常为较稳定态。非晶形化合物可随时间或在外来因素影响下(如：温度、 湿度、环境中的微量结晶物质，等等)部分转化或完全转化成结晶形。 通常结晶形的活性成份为较适于制造及储存的医药剂型。

晶体或结晶形为一种分子的相对位置已依据三维晶格结构规则排 列的型式。结晶形可包括多晶形与假多晶形。多晶形为相同化合物因 呈固态的分子的不同排列所产生的不同结晶形。多晶形之间的彼此差 异不在其化学组成，而在于其物化性质。多晶形可能很难控制，且可 能不容易发展成医药剂型。“假多晶形”一词是指因不同数量或类型 的溶剂含在化合物的晶格结构中所造成的不同结晶形。

固态化学对医药工业是重要的，具体地说，其涉及合适剂型的发 展。固态转形法可能严重影响药物的稳定性(储存寿命)。亚稳态医药固 体型可随环境条件改变、加工或随时间变成结晶结构(例如：由非晶形 变成结晶形)或溶剂化/脱溶剂化。

指定药物的不同结晶形或非晶形可能在重要医药性质上有很大差 异，如：溶解速率、热动力学溶解度与生物可利用率。活性成份于患 者胃液中的溶解速率可能影响医疗效果，因为其会限制口服后活性成 份可能到达患者血流中的速率的上限。因此溶解速率成为调配固态与 液态剂型时的考虑因素。同样地，不同固体型可能具有不同加工性质， 如：吸湿性、流动性、压实性，等等，其会影响商业生产上作为活性 药物的适宜性。

在医药临床发展期间，若多晶形无法保持恒定，则所使用或研究 的实际剂型可能在批次之间无可比性。当临床研究或商品上使用该化 合物时，还需要一种可制造呈所选择多晶形的高纯度化合物的方法， 因为其中所含的杂质可能产生不期望的毒性效应。某些多晶形可能具 有加强的热动力学稳定性或可能较容易大量制成高纯度，因此更适合 用于医药制剂中。

本发明的目的在于提供一种具有下列一项或多项有利性质的结晶 形式(I)HCV抑制剂：可供调配、储存与给药中有效产生抗病毒性质的 能力。

附图的简单说明

图1为代表I型的X-射线粉末衍射(XPRD)图形。

图2为代表I型的红外线(IR)光谱。

图3为I型的差示扫瞄比热计(DSC)曲线。