[发明专利]6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]-苯并氮杂-2[1H]-酮和齐帕特罗的对映选择性合成

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2007年2月1日提交的美国临时专利申请 60/899,336的优先权。该专利申请的整个文本都被添加本文作为参 考。

技术领域

本发明涉及将酮肟氢化以选择性形成氨基醇立体异构体的方 法，特别是涉及将4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2，6，7[1H]-三酮-6-肟或其盐氢化以选择性形成6-氨基-7-羟基 -4，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1]-苯并氮杂-2[1H]-酮的立体 异构体或其盐的方法。本发明还涉及6-氨基-7-羟基-4，5，6，7-四氢- 咪唑并[4，5，1-jk][1]-苯并氮杂-2[1H]-酮氢化产物或其盐用于选 择性制备齐帕特罗立体异构体或其盐的用途。

背景技术

齐帕特罗是一种已知的肾上腺素能β-2激动剂，具有以下结 构：

齐帕特罗的IUPAC命名是4，5，6，7-四氢-7-羟基-6-(异丙基氨基) 咪唑并[4，5，1-jk]-[1]苯并氮杂-2(1H)-酮。齐帕特罗的化学文摘 (CA)命名是4，5，6，7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基-乙基)氨基]-咪唑并 [4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮。

齐帕特罗的一般结构具有两个手性原子：

因此，齐帕特罗具有四种立体异构体。这些立体异构体可以确定 为“(6R，7R)”、“(6R，7S)”、“(6S，7R)”和“(6S，7S)”。外消旋 的反式齐帕特罗(即，(6R，7R)和(6S，7S)立体异构体的混合物)已经在 文献中确定为“RU42173”。这些反式立体异构体具有以下结构：

齐帕特罗的制备方法是本领域中已知的。例如，在美国专利 US4,585,770中，Fréche t等人讨论了由特征为6-氨基-7-羟基 -4，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1]-苯并氮杂-2[1H]-酮衍生物 及其药学可接受的酸加成盐的分类所包含的化合物。所述衍生物结构 上对应于下式：

这里，R可以是各种取代基，并且波形线表示连接于6-氨基和7-OH 基团的键为反式构型。该分类包括外消旋的反式齐帕特罗(在R是异丙 基时)。

在美国专利US4,585,770中报告的方法使用4，5-二氢-咪唑 并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2，6，7[1H]-三酮-6-肟作为中间体。该化 合物结构上对应于式(I)：

如美国专利US4,585,770中所述，4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-jk][1] 苯并氮杂-2，6，7[1H]-三酮-6-肟可以由本领域中长久以来已知的起 始原料来形成。美国专利US4,585,770举例说明了使用两种起始原料。 在所述两个实施例中，使用起始原料来形成5，6-二氢-咪唑并 [4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2，7-[1H，4H]-二酮，其又可以用于制备 4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2，6，7[1H]-三酮-6-肟。

在美国专利US4,585,770中的一个实施例中，起始原料是 1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮，其描述在J.Chem. Soc.Perkins，p.261(1982)中：

1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮