[发明专利]氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯，它们的制备及用途

说明书

在整个申请中，引用了一些公开出版物。这些出版物的完整引述可以 在说明书的结尾找到。这些出版物的公开内容通过引用以其全文形式结合 到本申请中，以更充分地描述本发明所涉及的现有技术状态。

背景技术

已经检验了类视黄醇，维生素A的代谢物，对多种肿瘤包括神经胶质 瘤治疗效果(Yung等，(1996))。核受体辅阻遏物(N-CoR)与类视黄醇受体密 切相关，并且在配体结合到该受体上时被释放(Bastien等，(2004))。通过阻 止蛋白磷酸酶-1和蛋白磷酸酶-2A的作用，抗-磷酸酶增加了磷酸化形式的 N-CoR并且促进其随后的胞质易位(Hermanson等，(2002))。

磷酸酶抑制剂斑蝥素对人的肝部癌症(肝癌)和上胃肠道癌症具有抗- 肿瘤活性，但是对泌尿道有毒性(Wang，1989)。

有关斑蝥素起蛋白磷酸酶抑制剂作用的报道的公开引起了对具有这 种化学结构的化合物的更广泛的兴趣(Li和Casida，1992)。之前已经发现， 更简单的同类物及其水解产物(草多索(Endothall)，可作为除草剂商购)是肝 毒性的(Graziani和Casida，1997)。结合性研究显示，某些斑蝥素同系物的 作用对于蛋白磷酸酶-2A是直接的而对于蛋白磷酸酶-1是间接的 (Honkanen等，1993；Li等，1993)。

在已知的这种类型的化合物的同类物中，只看到母体，即斑蝥素，及 其双(去甲基)-衍生物，即去甲斑蝥素，被用作抗癌药物，并且只有去甲斑 蝥素被用作抗瘤剂(Tsauer等，1997)。

尽管有了这些成功，但是这类化合物很少用于筛选抗肿瘤或细胞毒性 活性。目前，非常需要开发具有更高的活性、较小的毒性并且在作用方面 比上述的已知物质更具特异性的蛋白磷酸酶抑制剂。

发明内容

一种具有以下结构的化合物：

其中

键α存在或不存在；

R₁和R₂各自独立地是H，O^-或OR₉，

其中R₉是H，烷基，烯基，炔基或芳基，

或R₁和R₂一起是＝O；

R₃和R₄各自不同，并且分别是OH，O^-，OR₉，SH，S^-，SR₉，

其中X是O，S，NR₁₀，或N⁺R₁₀R₁₀，

其中每个R₁₀独立地是烷基，取代的C₂-C₁₂烷基，烯基，取代的 C₄-C₁₂烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，其中当R₁和 R₂是＝O时，取代基不是氯，

-CH₂CN，-CH₂CO₂R₁₁，-CH₂COR₁₁，-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂，其中R₁₁是烷基，烯基或炔基，其每一个是取代的或未取代的，或H；

R₅和R₆各自独立地是H，OH，或R₅和R₆一起是＝O；并且

R₇和R₈各自独立地是H，F，Cl，Br，SO₂Ph，CO₂CH₃或SR₁₂，

其中R₁₂是H，芳基或取代或未取代的烷基、烯基或炔基， 或者所述化合物的盐、对映体或两性离子。

一种化合物，其具有以下结构

其中