[发明专利]用于间质性肺病和哮喘的曲前列尼治疗

说明书

相关申请

[0001]本申请要求2007年2月9日提交的美国临时申请号60/900,320和2007年5月25日提交的美国临时申请号60/940,218的优先权，所述申请都被全文并入本文作为参考。

技术领域

[0002]本发明涉及曲前列尼(Treprostinil)或其衍生物、或它们的药学可接受的盐用于治疗和/或预防间质性肺病或哮喘、或与间质性肺病或哮喘有关的病况的用途。本发明还涉及用于该目的的药包。

发明背景

特发性肺纤维化(IPF)

[0003]全世界有500万人受到肺纤维化的影响，包括美国的超过200,000名患者，全世界每年有超过40,000人死于肺纤维化。

[0004]肺纤维化的已知原因包括吸入的职业性和环境的污染物；诸如硬皮病、类风湿性关节炎、狼疮和肉状瘤病的疾病；某些具有不期望的副作用的药物；治疗性辐射；遗传性/家族性病况。在所有的已知原因都被排除时，所述病况被称为“特发性”肺纤维化(IPF)。

[0005]特发性肺纤维化(IPF)是一种以正常肺、纤维化和影响外周和胸膜下实质的间质性炎症的交替分布为特征的进行性疾病。纤维化的标志包括上皮下成肌纤维细胞/成纤维细胞病灶以及胶原和细胞外基质的沉积增加。这些过量的瘢痕组织引起肺泡壁变硬和顺应性降低，导致肺总容量的不可逆损失以及将氧气转运到毛细血管中的能力降低。前列腺素类、环加氧酶依赖性花生四烯酸代谢物已经与肺纤维化的发展有牵连。

[0006]目前，对于肺纤维化没有有效的治疗方法或治愈方法。治疗包括单独或与其它药物组合给予皮质类固醇；氧气疗法，和肺移植。因此，非常期望开发用于治疗肺纤维化和其它类型的间质性肺病的疗法。

哮喘

[0007]在美国，已经有超过2000万人确诊患有哮喘。哮喘是一种复杂的病症，其特征为阵发性气流限制、支气管高应答性、和气道炎症。气流阻塞典型地可通过给予支气管扩张药逆转；然而，对于长期的疾病而言，由于气道重塑的进程，一部分阻塞可能变得不可逆。气道炎症主要是由于嗜酸性粒细胞和Th2胸腺依赖性细胞引起。

[0008]前列环素(PGI2)对于预防哮喘中所见的气道炎症和重塑可能有作用。气道平滑肌细胞的营养过度/过度增生促使哮喘中的气道变窄。PGI2对气道平滑肌具有抗增殖作用(Belvisi，1998)。缺乏前列环素受体(IP受体)的小鼠显示出加强的过敏原诱导的炎症(Takahashi，2002；Nagao，2003)和气道重塑(Nagao，2003)。同样地，在缺乏前列腺素H合酶的小鼠中，过敏性肺反应(气道嗜曙红细胞增多、IgE产生、气道高应答性)有所增加(Gavett，1999)。炎症的Th2模式是哮喘特有的。在过敏性气道炎症的小鼠卵清蛋白模型中，PGI2在气道中产生并且抑制Th2-介导的过敏性炎症(IL-4、IL-5、IL-13)和气道高反应性(Jaffar，2002)。前列环素类似物伊洛前列素已经表现出在哮喘的小鼠模型中具有抗炎作用(Idzko，2007)。伊洛前列素通过妨碍肺髓细胞样树突状细胞的功能而表现出这种作用，所述肺髓细胞样树突状细胞是重要气道的抗原呈递细胞。伊洛前列素妨碍肺树突状细胞的成熟以及向纵隔淋巴结的迁移，由此消除对这些淋巴结中的过敏原特异性Th2反应的诱导。

[0009]哮喘的治疗包括使用快速释放的药物，例如支气管扩张药。哮喘的长期控制用药物包括皮质类固醇、吸入的长效β-激动剂、白细胞三烯调节剂、色甘酸钠、奈多罗米、和茶碱。需要开发用于治疗哮喘的另外的疗法。

发明内容