[发明专利]用7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合缀合物治疗抵抗性或顽固性癌症

说明书

相关申请的交叉参考 

本申请要求2007年2月9日提交的美国临时专利申请60/900,592的优先权，其内容在此引入作为参考。 

技术领域

本发明涉及治疗抵抗性或顽固性癌症的方法。尤其是，本发明涉及使用7-乙基-10-羟基喜树碱的聚乙二醇缀合物治疗对于喜树碱或CPT-11是抵抗性(resistant)的或顽固性(refractory)的癌症的方法。 

发明背景 

几年来，已经报导许多常见癌症表现出对于治疗的抵抗性(resistance)或顽固性现象。一些癌症根本不响应或开始响应但很短时间后变得抵抗治疗。其它癌症对于包括早期成功的治疗周期后的后续治疗周期的治疗没有响应。在其它情况中，癌症在完成有效治疗的几年后复发。如果对于化学治疗、放射治疗或其它癌症治疗的抵抗或顽固现象能够被预防或克服，那么这将是医药领域中的重大进步。 

许多抗癌药物对于治疗癌症的作用已经得到了发展。非常不幸，那些可能的抗癌药物中许多都表现出由于不同机理的药物抵抗。初期短期的治疗响应后，一些肿瘤对于某些抗癌药物没有响应。在一些情况中，尽管癌症初期对于抗癌药物有响应，但肿瘤的缩小逆转且肿瘤开始再次生长。 

一种有效的抗癌药物是喜树碱。已知喜树碱及相关类似物为DNA拓扑异构酶I抑制剂。依立替康(CPT-11， )是现在上市的具有一些抗癌活性的DNA拓扑异构酶I抑制剂。虽然还没有上市，但认为CPT-11的活性代谢产物，7-乙基-10-羟基喜树碱也具有一些抗癌活性。与其它抗癌药物相同，使用喜树碱和喜树碱衍生物观察到了药物抵抗。例如，对于9-氨基或9-硝基取代的喜树碱的抵抗已经在常见癌症中有所报导。参见美国专利6,194,579。 

已经有多种提议用于克服与抗癌药物相关的药物抵抗或顽固现象。一种早期用于克服与喜树碱或喜树碱类似物相关的障碍的尝试涉及开发更低毒性的CPT衍生物。其它尝试包括使用可能的药物抵抗阻断剂，例如表皮生长因子受体拮抗剂和Na⁺/K⁺ATP酶抑制剂。参见美国专利公开号2002/0012663和2006/0135468。 

尽管有这些尝试和发展，但仍需要提供治疗抵抗性或顽固性癌症的方法。本发明解决了该需求。 

发明概述 

为了克服上述问题并改善对于癌症治疗的治疗，本发明提供了在哺乳动物中治疗抵抗性或顽固性癌症的方法。 

在本发明的一个方面中，提供了在哺乳动物中治疗抵抗性或顽固性癌症的方法，包括： 

向所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐： 

其中 

R₁、R₂、R₃和R₄独立地为OH或 

其中 

L为双官能连接基； 

m为0或正整数；且 

n为正整数； 

条件是R₁、R₂、R₃和R₄不全为OH。 

在本发明的一个具体的方面中，治疗抵抗性或顽固性癌症的7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合前药使用具有下述结构的四臂PEG-7-乙基-10-羟基喜树碱缀合物： 

其中n为约28至约341，优选约114至约227，且更优选约227。 

能够使用本文所述的方法治疗的抵抗性或顽固性癌症包括：实体瘤、淋巴瘤、肺癌、小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、卵巢癌和胃癌。上述列举并不排除其它情况，且当然本领域技术人员将知道其它本文没有具体列出的抵抗性或顽固性癌症也包括在本发明的范围内。 

本发明的一个方面提供了治疗对于化学治疗抵抗或顽固的癌症的方法。在一个具体方面中，本发明的治疗对于对喜树碱(CPT)或CPT-11相关治疗抵抗或顽固性的癌症是有效的。或者，本发明提供了治疗表现出拓扑异构酶I介导的抵抗或顽固现象的癌症的方法。 

在另一方面，本发明提供了治疗对于下述治疗抵抗或顽固的癌症的方法，所述治疗涉及给药CPT或CPT-11的聚合前药形式，如CPT或CPT-11的聚乙二醇缀合物。