[发明专利]含有微粒油性混悬液的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，该组合物含有药物有效成分微粒在基油(基剤油)中的混悬液，且能实现高生物利用度。

背景技术

为提高药物等有效成分的生物利用度，迄今为止形成了多种制剂学的办法。例如，在日本特开2004-99442号公报中记载了通过对难溶性药物、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠的混合物进行干式粉碎，使难溶性药物成为平均粒径为数百nm的微粒的方法。然而，在制备数百nm的微粒中，需要特殊的粉碎机或粉碎工序，并且，这个级别的微粒还具有在水中难濡湿、在水介质中凝集等处理上的缺点。另外，在该出版物中未对有效成分的油性混悬有任何记载。

在日本特开2005-112753号公报中记载了在将有效成分混悬在油脂类中的软胶囊中，通过向内容物中进一步配合氢化加工油脂来提高生物利用度的情形。然而，在该出版物中未对油性混悬制剂中的有效成分的平均粒径与生物利用度之间的关系作任何描述。

在日本特开平7-138151号公报中公开了配合有5～40质量％的油难溶性粉末原料和60～95质量％的油溶性原料的软胶囊。虽然在上述公报的[0008]段落中记载了0.1nm～1mm的数值作为油难溶性粉末原料的平均粒径，但该出版物记载的制剂是能够同时以高用量摄取油难溶性粉末原料及油溶性原料的制剂，并不是将提高有效成分的生物利用度作为目的。另外，在该出版物中，未对有效成分的平均粒径与生物利用度之间的关系作任何记载。

在国际公开WO 2004/073692号小册子的第3页第29～39行记载了“将最近作为免疫抑制剂的环孢素约15质量％与增溶剂和表面活性剂配合，水溶性增大，在口服给药后不在胃肠道内析出，口服吸收性的变化很少，是改善了口服吸收的明胶软胶囊(“Neoral”(注册商标)：Clin.Transplantation，Vol.10，364-373(1996))，以及填充了仅单纯地以油脂混悬卡托普利的半固体油性混悬基质(matrix)的缓释性硬胶囊(International Journal of Pharmaceutics，Vol.41，245-254(1988))市售”的内容。然而，“Neoral”是直径是不足0.15μm的微乳液制剂，被微粒化的有效成分不是油性混悬的，而且上述卡托普利硬胶囊剂是以缓释为目的的，有效成分未被微粒化。

另外，虽然在日本特开平10-81621号公报、日本特开平11-302156号公报、日本特表2000-516244号公报、日本特表2006-513267号公报及日本再公表2005-13938号公报中有关于微粒化的水难溶性化合物的混悬的记载，但在这些出版物中没有关于对微粒化的水难溶性化合物进行混悬的工序的具体记载或实施例等。因此，在这些出版物中上述“混悬”的记述是单纯的普通说明，而未以可实施的程度记载。

进而，虽然在日本特开平6-16556号公报、日本特开2004-99442号公报及日本特表2005-516943号公报中有关于被微粒化的水难溶性化合物的水性混悬剂的记载，但没有通过油性混悬来提高生物利用度的任何暗示或教导。

在日本特表2002-528492号公报中记载了通过将在抗药性囊性痤疮(resistant cystic acne)的治疗中使用的异维A酸的平均粒径约90～100μm在油中的混悬物直接微粒化成平均粒径5～30μm来提高生物利用度的内容。另外，在日本特开2007-039408号公报中记载了通过将肌酸分散到非水系溶剂(乙醇)中之后用砂磨机粉碎来制造平均粒径为2μm以下的微粉化肌酸的方法。然而，这两个出版物虽然教导了通过减小粒径来提高生物利用度，但是没有暗示或教导通过将药物微粒化并且油性混悬，从而能够实现比仅仅单纯将药物微粒化的情况更高的生物利用度。

可是，IBD(Inflammatory Bowel Disease，炎性肠病)是克罗恩病及溃疡性结肠炎的总称，这两种疾病都是复发和减轻(abate)反复的难治性疾病。在IBD的病情中，免疫功能亢进，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素1(IL-1)等炎性细胞因子出现上升，因此，如果抑制位于这些炎性细胞因子或其炎症反应路径的上游的p38MAP激酶，则可期待对IBD的治疗有效(例如，参照J.Pharmacol.Exp.Ther.，284，687-692(1998)，N.Engl.J.Med.，337，1029-1035(1997)，Gut.，40，628-633(1997))。