[发明专利]三环化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途

说明书

技术领域

本发明包括作为糖皮质激素受体调节剂的化合物。本发明还包括 组合物以及使用化合物和组合物的方法。

背景技术

糖皮质激素受体调节剂是糖皮质激素受体配体，由于它们的强大 的抗炎、抗增殖和免疫调节活性而用于治疗各种病况。J.Miner等人， Expert Opin.Investig.Drugs(2005)14(12)：1527-1545。

糖皮质激素受体调节剂的实例包括地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、 RU-486，并且如WO 2000/66522和WO 2004/005229中所述。

使用糖皮质激素受体调节剂进行的治疗经常与副作用诸如骨损失 和骨质疏松症有关。

鉴定作为有效的、有效力的并具有缓和的副作用的糖皮质激素受 体调节剂会满足医学需要。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其盐：

其中R¹是-H或-P(O)(OH)₂。

在另一个实施方案中，本发明涉及包括式I的化合物和载体的组 合物。在另一个实施方案中，本发明涉及使糖皮质激素受体接触式I 化合物的方法。另一个实施方案包括通过对受试者给予式I的化合物 来治疗受试者的由糖皮质激素受体活性介导的病况的方法。

详细描述

关于实施方案的详细说明仅意在使本领域的其它技术人员知晓本 发明、原则和实际应用，从而使得本领域的其它技术人员可以多种可 能非常适合于特定应用要求的形式修改并应用本发明。因此，本发明 不限于本说明书中所述的实施方案，并且本发明可进行修饰。

A.定义

对于以下所定义的术语，应当适用这些定义，除非在权利要求书 或在本说明书的别处给出了不同的定义。

术语“载体”描述了不同于化合物的成分。载体可为药学可接受 的材料或媒介物。实例包括液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂 或囊封材料。

短语“接触糖皮质激素受体”是指进行糖皮质激素受体的体内、 离体或体外接触并且包括对具有糖皮质激素受体的受试者给予本发明 的化合物或盐以及例如将本发明的化合物或盐引入到包括含有糖皮质 激素受体的包含细胞的、未纯化或纯化的制备物的样品中。例如，接 触包括化合物与受体之间的相互作用，诸如结合。

短语“炎症相关病况”包括关节炎，纤维肌痛，强直性脊椎炎， 银屑病，系统性红斑狼疮，痛风，未分化脊柱关节病，幼年发作型脊 柱关节炎，克隆病，溃疡性结肠炎，肠易激综合征，炎性肠病和与上 述病况有关的疼痛。关节炎的具体实例包括类风湿性关节炎，骨关节 炎，反应性关节炎，传染性关节炎，牛皮癣性关节炎，多关节炎，幼 年型关节炎，幼年型类风湿性关节炎，幼年型反应性关节炎和幼年型 牛皮癣性关节炎。

术语“调节”或“调节剂”包括拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂和 部分激动剂。

术语“受试者”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、 其它的啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物或人。

术语“治疗”包括对受试者的姑息性治疗、恢复性治疗和预防性 治疗。术语“姑息性治疗”是指所述治疗减轻或减小受试者的影响或 病况的强度而不治愈该病况。术语“预防性治疗”(和相应的术语“预 防治疗”)是指所述治疗防止病况在受试者中发生。术语“恢复性治 疗”(“治愈”)是指所述治疗阻止受试者的病况的进展或减少受试 者的病况的病理学表现形式或彻底消除受试者的病况。治疗可采用引 发组织、系统或受试者的生物学应答或医学应答的治疗有效量的化合 物、盐或组合物来进行，这些应答正是由诸如研究员、医生、兽医或 临床医师的个体所探求的。

B.化合物

本发明部分地包括式I的三环化合物。这些化合物可用作糖皮质 激素受体调节剂。

本发明包括式I的化合物或其盐：

其中R¹是-H或-P(O)(OH)₂。

本发明包括式II的化合物或其盐：

其中R¹是-H或-P(O)(OH)₂。

本发明包括其中R¹是-H的式I或式II的化合物或其盐。