[发明专利]与慢性骨髓增殖性疾病相关的突变型核酸和慢性骨髓增殖性疾病的评价方法无效

专利信息
申请号: 200880005461.0 申请日: 2008-10-31
公开(公告)号: CN101617044A 公开(公告)日: 2009-12-30
发明(设计)人: 山口博树;稻见光春 申请(专利权)人: 爱科来株式会社;学校法人日本医科大学
主分类号: C12N15/09 分类号: C12N15/09;C07K14/435;C12Q1/68;G01N33/50;G01N33/53;G01N33/68
代理公司: 北京林达刘知识产权代理事务所 代理人: 刘新宇;李茂家
地址: 日本*** 国省代码: 日本;JP
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摘要:
搜索关键词: 慢性 骨髓 增殖 性疾病 相关 突变型 核酸 评价 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及与慢性骨髓增殖性疾病(chronicmyeloproliferative disorder;CMPD)相关的新的突变型核酸和CMPD的评价方法。

背景技术

近年来,尝试了通过基因分析对各种疾病进行诊断。通过这种方法,通过例如分析特定基因是否有特定突变,可以评价是否发病以及发病的可能性。因此,对于所有疾病,进行显示与该发病有相关性的基因突变的鉴定。

据报道,JAK2(Janus激酶2)基因中的特定突变是与真性红细胞增多症(polycythemia vera;PV),原发性血小板增多症(essential thrombocythemia;ET),原发性骨髓纤维化症(idiopathic myelofibrosis;IMF)等慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)有相关性的突变(非专利文献1~4)。该突变是JAK2蛋白质的第617位的缬氨酸(V)被苯丙氨酸(F)替代的突变(JAK2V617F),存在于JAK2基因的JH2区域,外显子12的第73位的鸟嘌呤即除去内含子的ORF(开放阅读框)的序列中的第2343位的鸟嘌呤被胸腺嘧啶替代。而且,据称该突变引起与造血细胞的增加相关的JAK-STAT途径的活化,实际上,已有报道称,在西方各国,PV患者的65~99%、ET患者的23%~72%、和IMF患者的35%~57%都有突变JAK2V617F

然而,患者中存在着尽管显示出JAK2V617F阴性,但也患有CMPD的情况。尤其是,在日本人和西方人中,例如PV患者和ET患者等的血栓现象、出血现象、发展为急性白血病等临床特征不同,而且据报道日本人的JAK2V617F阳性患者的CMPD发病的概率比西方人要低。

非专利文献1:Tefferi A.Hematology Am Soc Hematol EducProgram.2006;240-245.

非专利文献2:Baxter EJ,Scott LM,Campbell PJ等人,Lancet.2005;365:1054-1061.

非专利文献3:Kralovics R,Passamonti F,Buser AS等人,NEngl J Med.2005;352:1779-1790.

非专利文献4:Levine RL,Wadleigh M,Cools J等人,CancerCell.2005;7:387-397.

发明内容

因此,本发明的目的在于提供一种与CMPD相关的新的突变基因,尤其是在JAK2V617F阴性患者中与CMPD相关的新的突变基因,以及通过检测该基因来评价CMPD的CMPD评价方法。

为了实现前述目的,本发明的突变型核酸的特征在于,由选自于下述(i)~(iii)构成的组中的至少一种核酸构成:

(i)由具有下述(a)和(b)中的任意一种突变的JAK2基因或具有前述突变的其片段构成的核酸

(a)序列号1中所述的碱基序列中的第2116位的G突变成A

(b)序列号1中所述的碱基序列中的第2121位~第2126位的核苷酸残基缺失

(ii)由具有下述(c)突变的EPOR基因或具有前述突变的其片段构成的核酸

(c)序列号4中所述的碱基序列中的第1641位的C突变成G

(iii)由与前述(i)的核酸和(ii)的核酸中的至少一者互补的碱基序列构成的核酸。

本发明的突变型多肽的特征在于,由下述(I)或(II)中的任意一种多肽构成:

(I)由具有下述(A)和(B)中的任意一种突变的JAK2蛋白质或具有前述突变的其片段构成的多肽

(A)序列号2中所述的氨基酸序列中的第541位的Arg突变成Lys

(B)序列号2中所述的氨基酸序列中的第543位的Glu和第544位的Asp缺失

(II)由具有下述(C)突变的EP OR蛋白质或具有前述突变的其片段构成的多肽

(C)序列号5中所述的氨基酸序列中的第502位的Pro突变成Arg。

本发明的CMPD的标记物的特征在于,其含有本发明的突变型核酸或本发明的突变型多肽。

本发明的CMPD评价方法是一种通过检测生物试样中的核酸和多肽中的至少一者的突变来评价CMPD的可能性的评价方法,其特征在于包括下述(X)和(Y)中的任意一个工序:

(X)检测前述试样中有无本发明的突变型核酸的工序

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