[发明专利]用于递送治疗剂的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请要求2007年1月19日提交的冰岛专利申请号8593/2007的利益和优先权，出于所有目的将其全部内容通过参考引入本文。

发明领域

本发明一般涉及递送治疗剂的组合物和相关方法，更具体地，涉及包含用于递送治疗剂的一种或多种烷氧基-聚乙二醇的组合物和相关方法。

背景技术

当目的在于例如在3-10分钟内实现快速和有力的全身效应时，当该治疗剂不为胃肠道所吸收时，或者当该治疗剂会在胃肠道或通过首过肝代谢灭活时，通过注射(例如，静脉内、肌内或皮下注射)施用治疗剂一般被认为是施用的最便利途径。但是，通过注射施用存在一些缺点。例如，必须使用无菌注射器并且不能由未经训练的工作人员施用注射剂。此外，施用方式会导致疼痛和/或刺激，特别是在相同部位重复注射的情况下。

粘膜施用，例如，鼻内、口腔、舌下、直肠和肺内施用是人们特别感兴趣的，因为它避免了注射治疗剂的很多缺点，同时仍然可以提供有力和迅速的全身效应。为了成为注射的吸引人的替代途径，粘膜施用，例如鼻内施用应当既不会导致显著的疼痛、不适或刺激，也不会导致任何对粘膜表面的不可逆性损伤。但是在威胁健康的急性适应症的情况下，对粘膜相对高水平的局部刺激也是可以接受的。

在粘膜施用中，例如在鼻内、口腔或直肠施用期间，治疗剂应当在允许其渗透或通过粘膜吸收的载体中应用于粘膜。为了渗透过粘膜，载体应当与粘膜是生物上相容的，因此具有一定程度的亲水性。 但是，载体优选应当也具有亲脂性，以溶解临床相关量的感兴趣的治疗剂。

粘膜表面下，特别是鼻粘膜中的毛细血管的广泛网络非常适合提供快速和有效的药物、疫苗和生物制剂全身吸收。此外，实际上鼻上皮膜包含单层的上皮细胞(假复层上皮)，因此，与具有鳞状上皮层的其他粘膜表面例如口腔和阴道相比，更加适合药物的施用。

人们假定，如果治疗剂在水中的溶解性有限，则会限制鼻内施用的有效性(Proctor，D.F.(1985)Nasal Physiology in Intranasal Drug Administrations，in Chien，Y.W.(Ed.)TRANSNASAL SYSTEMIC MEDICATIONS，FUNDAMENTALS，DEVELOPMENTAL CONCEPTS AND BIOMEDICAL ASSESSMENTS，ELSEVIER Science Publishers，Amsterdam，pp.101-105)。结果，如果正确的话，这种假说限制了略溶于水的某些治疗剂的递送。

为了促进向鼻腔内的递送，应当将有效量的治疗剂溶于小体积，例如，小于约1000μL，优选小于300μL，更优选小于150μL中。体积更大的话就会通过鼻孔从前面或向通过吞咽过量液体的咽部后面流出。结果，如果施用大体积的话，一部分的治疗剂会由吸收部位丧失，可重现性地施用适当剂量的治疗剂是困难的。

已经开发出了很多的递送系统用于治疗剂的鼻内施用。Lau和Slattery研究了治疗癫痫持续时鼻内施用后地西泮和劳拉西泮的吸收性质(Lau，S.W.J.&Slattery，J.T.(1989)，Absorption of Diazepam和Lorazepam Following Intranasal Administration，INT.J.PHARM.，54，171-174)。为了使治疗剂溶解，选择非离子型表面活性剂-聚氧乙烯化蓖麻油作为所研究的数种溶剂包括聚乙二醇400(PEG 400)的最小刺激溶剂。在60小时的时间里，在所测定的两个成人中，地西泮的吸收分别为84％和72％。但是，直至鼻内施用1.4小时后才观测到峰浓度，并且与静脉内施用相比，峰浓度仅为其约27％，提示在受试物质向下通过咽部并吞咽后大部分的吸收已经发生了。劳拉西泮也观察到了类似的结果，但是达峰时间甚至更长(2.3小时)。作者推断，鼻内施用途径限制了快速治疗癫痫性发作的可能性。

wilton等人试图给45名儿童施用咪达唑仑以实现前驱麻醉镇静(wilton等人.(1988)Preanaes thetic Sedation of Preschool Children Using Intranasal midazolam，ANESTHESIOLOGY，69，972-975)。但是，所使用的体积是不实用的，超过了有效施用所需的最大体积。这导致咳嗽和打喷嚏，喷出了至少一部分剂量。