[发明专利]晶体米诺环素碱及其制备方法

说明书

技术领域

本发明提供了晶体米诺环素碱，包括其三种新的多晶型，本发明还描述了获 得晶体形式的纯米诺环素碱的方法，其中将所有杂质，特别是杂质4-表米诺环素 (4-epi minocycline)控制到极低的水平。

背景技术

米诺环素是广谱四环素类抗生素中的一员，与此类化合物中的其它成员相比 其具有更广的谱。

米诺环素被广泛用于治疗，主要被用于以100mg的日剂量每日给药一次来治 疗痤疮和红斑痤疮(rosacea)。

米诺环素的制备于US3148212、US3226436和US4849136中公开。

米诺环素可以碱本身的形式使用或者以有机酸或无机酸如磺酸、三氯乙酸或 盐酸的无毒的酸加成盐的形式使用。

在本发明之前仅知道米诺环素碱的无定形形式，其不如相应的酸加成盐稳定， 因此，已开始研究提供可用作活性成分的稳定形式的米诺环素碱的方法。

发明内容

本发明描述了晶体米诺环素碱，包括晶体米诺环素碱的新的多晶型及其新的 制备方法。

发明人目前已经出人意料地发现实际上可以稳定的晶体形式提供米诺环素 碱。他们还发现了晶体米诺环素碱的三种新的多晶型。

因此，在最广泛的方面，本发明提供了晶体米诺环素碱。

在一个方面，提供了晶体米诺环素碱的多晶型I。通过在该领域中的应用为本 领域技术人员所熟知的物理属性证明这是迄今为止仅知道其无定形形式的米诺环 素碱的晶体形式。

米诺环素碱的晶体形式I具有图1中所示的特征X-射线衍射图和图2的红外 光谱。

晶体形式I，其特征在于，如图1中所示X-射线衍射图在5.2±0.2、7.6±0.2、 8.8±0.2、12.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、15.3±0.2、15.9±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、 19.3±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、 25.3±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ处具有峰。其特征还在于，如图2中所示红外光 谱在1646±4、1602±4、1581±4、1470±4、1397±4、1364±4、1286±4、1218±4、1182±4、 1134±4、1072±4、1061±4、1023±4、1001±4、969±4、950±4、874±4、850±4、716±4、 636±4、620±4和545±4cm^-1处具有峰。

在另一个方面，本发明提供晶体米诺环素碱的多晶型I的制备方法，所述方 法包括将无定形米诺环素碱溶解和/或悬浮于选自醚类的有机溶剂中，然后自所述 混合物中结晶。

优选地，所述方法包括将无定形米诺环素碱悬浮于选自醚类的有机溶剂中， 将所述非均匀混合物冷却至0℃至30℃的温度，优选的范围为10℃至15℃，及自 反应混合物中分离形式I。

可以使用任何合适的醚类溶剂，但优选使用甲基叔丁基醚。

在另一方面，提供了晶体米诺环素碱的多晶型II。通过在该领域的应用为本 领域技术人员所熟知的物理属性证明这是迄今为止仅知道其无定形形式的米诺环 素碱的晶体形式。

米诺环素碱的晶体形式II具有图3中所示的特征X-射线衍射图和图4的红外 光谱。