[发明专利]整合光活性的小分子及其用途

说明书

技术领域

本发明总体上涉及光学成像、可视化和光疗。更具体而言，本发明涉及将光活性的功能单元结构整合到生物活性的小分子中。

背景技术

说明书通篇中用括号引用出版物。在具体实施方式部分的后面列出了对应于每篇参考文献的完整引用。这些出版物的公开内容通过引用的方式整体纳入本申请中，以便完整地和清楚地描述本发明所属领域的状况。

吸收、发射或散射电磁光谱的可见、近红外(NIR)或长波(UV-A，＞300nm)区内光的分子可用于光学层析成像术、光学相干层析成像术、荧光内镜检查术、光声技术、声致荧光技术、光散射技术、激光辅助导引手术(LAGS)和光疗。与荧光现象相关的高灵敏度与核医学的高灵敏度相似，使得器官和组织的可视化成为可能，且没有电离辐射的负面效应。诊断剂和治疗剂(通常称为“半抗原”、“效应物”或“功能单元”)，例如荧光团、光敏剂、放射性核素、顺磁剂等，向体内特定位点的靶向递送仍然是各种损伤的诊断、预后和治疗中所迫切需要的(Hassan et al.，Licha et al.，Shah et al.，Vasquez et al.，和Solban et al.)。常规的靶向方法(被称为“生物缀合法”或“侧基设计(pendant design)”)包括将这些试剂连接到靶向体内特定位点的生物活性载体上。在所述生物缀合法中，这两个单元可以独立存在和发挥功能，其中靶向和成像/治疗功能可以是分开的。生物活性载体包括小分子药物、激素、拟肽、酶抑制剂、受体结合剂、受体拮抗剂、受体激动剂、受体调质、DNA结合剂、转录因子、细胞周期机制抑制剂、转导分子、蛋白-蛋白相互作用抑制剂、蛋白-生物大分子相互作用抑制剂、大分子蛋白、多糖、多核苷酸等。在过去的数十年间，所述生物缀合法已经得到了广泛的开发，并且已经在采用中等和大尺寸(大约是分子量＞1000道尔顿)的载体时尤其是在肿瘤检测方面取得了适度的成功(Licha et al.和Shah et al.)。这是因为将染料、药物、金属络合物或其他效应物分子连接到大分子载体例如抗体、抗体片段或大的肽上不会显著改变生物活性靶向性质；即所述生物缀合物仍然能够有效地结合受体。然而，该方法确实存在一些严重的限制，因为高分子量生物缀合物向肿瘤细胞的扩散是高度不利的，并且实体瘤中的净正压使得这个问题更加复杂(Jain et al.)。此外，许多染料倾向于在水性介质中形成聚集体，导致荧光淬灭。

因此，需要还具有生物活性靶向能力的光活性小分子。然而，设计小分子生物缀合物时的一个问题是，经常观察到当诊断剂或治疗剂与生物活性靶向载体的大小相似时，所述诊断剂或治疗剂与被靶向的受体的结合受到严重损害(Hunter et al.)。因此，将大的功能单元如染料或光敏剂取代到小分子药物中，是一个难以克服的挑战。为了克服这一难题，已经实施了下述方法(被称为“整合法”或“内在双功能法”)，其中将放射性核素金属离子掺入到类固醇或吗啡生物碱骨架中以使得原始药物和对应的放射性核素模拟物的分子拓扑非常相似(Rajagopalan，U.S专利5,330,737；Rajagopalan，U.S专利5,602,236，和Hom et al.)。与上述生物缀合法不同，所述整合单元(例如靶向和成像/治疗)的两个功能是不可分割的。所述整合法是基于这样一种原理，即抗体、酶和受体是多特异性的，并且将会结合任何与天然抗原、底物或配体在拓扑上类似的分子。先前对类固醇模拟物的研究确认了将金属离子整合到天然受体配体中是一种将可用于诊断和治疗的放射性核素选择性递送到靶组织的可行策略(Hom et al.和Skaddan et al.)。这种整合设计将功能单元的单原子同配取代物加入分子骨架中。然而，将大的功能单元如染料或光敏剂取代到小分子药物、肽、伪肽或拟肽中，是一个难以克服的挑战。尽管先前已经报道了核苷向荧光核苷的转化(Miyata et.al.)，但是峰值电子光谱(吸收、激发和发射)仍然在UV区。此外，该转化方法限于这种单核苷用途。

发明内容

因此，本发明的各个方面提供一种无光活性的生物活性分子的整合了光活性的类似物、其制备方法，以及其诊断和治疗用途。

本发明的一个方面涉及一种无光活性的生物活性分子的整合光活性的类似物的生产方法。所述方法包括用光活性官能团置换无光活性的生物活性分子的无光活性的官能团。

本发明的另一方面涉及一种对患者实施诊断程序的方法。所述方法包括将有效诊断量的无光活性的生物活性分子的整合光活性的类似物给予患者。