[发明专利]具有鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物

说明书

交互引用

本申请要求2007年1月11日提交的序列号为60/884,470的美国临时申请作为优先权基础，该美国临时申请通过援引全文纳入本申请。

技术领域

本发明涉及鞘氨醇的衍生物和/或类似物以及包含这类衍生物和/或类似物的药物组合物，它们可以用作治疗真菌感染、变应性疾病、免疫紊乱等的药物。

背景技术

鞘氨醇是具有下述通式所示化学结构的一种化合物，其中Y¹为氢。已知各种鞘脂，其以鞘氨醇作为一种组分，广泛分布于活体内，包括神经系统中的细胞的细胞膜表面上。

鞘脂是在活体内具有重要作用的脂质之一。一种被称为脂沉积的疾病即由特定的鞘脂在机体内累积所致。细胞膜表面存在的鞘脂起到调节细胞生长的作用，参与细胞的发育和分化，在神经中发挥作用，参与细胞的感染和恶化等。鞘脂的生理作用中有很多尚有待研究。最近已显示出神经酰胺--一种鞘氨醇衍生物--可能在细胞信号转导机理中有着重要作用，并且已经报道了有关其对凋亡和细胞周期的影响的研究结果。

鞘氨醇-1-磷酸是一种重要的细胞代谢物，来源于从头合成的或者作为鞘磷脂循环的一部分(在动物细胞中)的神经酰胺。它还存在于昆虫、酵母和植物细胞中。

酶，即神经酰胺酶，作用于神经酰胺而释放出鞘氨醇，其被鞘氨醇激酶--一种普遍存在于胞质和内质网中的酶--磷酸化形成鞘氨醇-1-磷酸。逆反应也可通过鞘氨醇磷酸酶的作用而发生，这些酶共同作用来控制代谢物的细胞浓度，该浓度通常较低。在血浆中，该浓度可达0.2至0.9μM，并且发现代谢物与脂蛋白尤其是HDL有关。还应指出的是，鞘氨醇-1-磷酸的形成是类鞘氨醇碱分解代谢中的一关键步骤。

同其前体一样，鞘氨醇-1-磷酸可能是一种独特地既在细胞内也在细胞间起作用的有效信使分子，但是与神经酰胺和鞘氨醇的作用有很大差别。这些不同的鞘脂代谢物之间的平衡对于健康而言很重要。例如，在细胞内，鞘氨醇-1-磷酸会促进与其所抑制的细胞死亡(凋亡)相对的细胞分裂(有丝分裂)。在细胞内，它还起到针对多种胞外刺激调节钙流动和细胞生长的作用。当前的看法似乎认为细胞中鞘氨醇-1-磷酸和神经酰胺和/或鞘氨醇水平之间的平衡对其存活至关重要。同溶血磷脂尤其是溶血磷脂酸(鞘氨醇-1-磷酸与其在结构上具有几分相似性)一样，鞘氨醇-1-磷酸通过与细胞表面上的五种特异性G蛋白偶联受体相互作用而展现出其多种胞外作用。这些作用对于新血管的生长、血管成熟、心脏发育和免疫性至关重要，并且对于细胞定向移动也至关重要。

鞘氨醇-1-磷酸以相对高的浓度贮藏于人血小板内，人血小板缺乏负责其代谢反应的酶，并且它在生理刺激例如生长因子、细胞因子和受体激动剂和抗原的激活下会被释放进入血流之中。它还在血小板凝集和血栓形成中有着至关重要的作用，并且可加重心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对较高浓度的代谢物可能有利于动脉粥样硬化的形成。例如，最近有人认为，鞘氨醇-1-磷酸与其他溶血脂质(lysolipid)例如鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫脂(lysosulfatide)一起，通过刺激血管内皮产生有效对抗动脉粥样硬化的信号分子一氧化氮会使HDL具有有益的临床作用。此外，同溶血磷脂酸一样，它也是某些类型癌症的标志物，并且有证据表明其在细胞分裂或增殖中的作用可能会影响癌变进展。这些内容是当前在医学研究者中引起极大兴趣的话题，并且对鞘氨醇-1-磷酸代谢的治疗性干预的可能性正处于积极的研究中。

真菌和植物均具有鞘脂，并且这些生物体内所具有的主要鞘氨醇具有下述结构式。已知这些脂质在真菌和植物的细胞生长中有着重要作用，但是作用详情仍有待研究。

最近已知鞘脂的衍生物及其相关化合物会通过抑制或者刺激代谢途径来展现多种生物学活性。这些化合物包括蛋白激酶C的抑制剂、凋亡诱导剂、免疫抑制性化合物、抗真菌化合物等等。具有这些生物学活性的物质均有望成为针对多种疾病的有用化合物。

在多份专利中已经对鞘氨醇的衍生物进行了制备。例如，参见美国专利4,952,683、5,110,987、6,235,912B1和6,239,297B1。