[发明专利]药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及组合热休克蛋白90(以下，Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少 1种化合物而成的药物组合物等。

背景技术

Hsp是细胞暴露于热休克等应激环境中时在细胞内表达的一系列 蛋白质群，根据其分子量分类为Hsp90、Hsp70、Hsp60等家族。这些 蛋白质也被称为分子伴侣(chaperone)，一般认为其主要功能是抑制蛋白 质的折叠、膜转运、缔合、凝集等。

Hsp90是分子量约为90kDa的Hsp的总称，作为真核生物的Hsp90 家族，鉴定出了Hsp90α、Hsp90β、Grp94、Hsp72/TRAP1等。以下， 将属于这些Hsp90家族的Hsp总称为Hsp90。

近年，已经阐明Hsp90与细胞增殖、癌化相关的分子特异地形成 复合物，参与细胞周期和增殖、细胞存活、细胞永生化、血管新生以 及转移浸润。与Hsp90特异地形成复合物的蛋白质被称为Hsp90客户 (Client)蛋白，认为为了保持Hsp90客户蛋白的细胞内的功能和稳定性， 必须与Hsp90结合。作为Hsp90客户蛋白，已知例如：类固醇激素受 体(雌激素受体、孕激素受体、糖皮质激素受体等)、非受体型酪氨酸激 酶(Src、Lck等)、受体型酪氨酸激酶(EGF受体、ErbB2、KIT等)、丝 氨酸/苏氨酸激酶[Raf-1、细胞周期蛋白激酶(Cdk)4、Cdk6、Akt等]、 来源于基因转位的融合蛋白(Bcr-Abl、NPM-ALK等)、端粒酶、HIF-1α 等。由此可知，通过抑制Hsp90的活性，能够改变这些与Hsp90特异 结合的客户蛋白参与的细胞内的信号转导[Pharmacol.Ther.、第79卷、 129-168页(1997年)；Biochem.Pharmacol.、第56卷、675-682页(1998 年)；Invest.New Drugs、第17卷、361-373页(1999年)]。

已知根赤壳菌素(Radicicol)及其衍生物与位于Hsp90的N末端的 ATP/ADP结合域结合，抑制其活性[Cell Stress Chaperones、第3卷、 100-108页(1998年)；J.Med.Chem.、第42卷、260-266页(1999年)]。 另外，报道格尔德霉素(Geldanamycin)、Herbimycin A等安莎霉素 (ansamycin)类化合物及其衍生物[Cell、第89卷、239-250页(1997年)； J.Natl.Cancer Inst.、第92卷、242-248页(2000年)]、嘌呤衍生物 (WO02/236075)、吡唑衍生物(WO03/055860)、异噁唑衍生物 (WO03/055860)等也是与Hsp90的N末端的相同区域结合的化合物。

Hsp90与p50/Cdc37、p23等共轭分子一起与上述Hsp90客户蛋 白形成分子复合物而发挥功能，这些低分子化合物通过与Hsp90的N 末端的ATP/ADP结合域结合，使含有Hsp90的分子复合物的构成和组 合发生变化，结果通过改变Hsp90客户蛋白的功能、细胞内定位或细 胞内稳定性等，表现出以抑制癌细胞的增殖、诱导凋亡为代表的各种 生物活性[Invest.New Drugs、第17卷、361-373页(1999年)]。报道有 新生霉素(Novobiocin)等香豆素类化合物通过与Hsp90的C末端区域 (包含于第380～728位氨基酸中)结合，表现出与上述N末端结合的低分 子化合物相同的效果[J.Natl.Cancer Inst.、第92卷、242-248页(2000 年)]。报道有格尔德霉素衍生物[Invest.New Drugs、第17卷、361-373 页(1999年)]及根赤壳菌素衍生物[Cancer Res.、第59卷、2931-2938页 (1999年)；Blood、第96卷、2284-2291页(2000年)；Cancer Chemother. Phaemacol.、第48卷、435-445页(2001年)]在动物模型中也表现出抗 肿瘤效果。