[发明专利]3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的盐

说明书

本发明涉及3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]- 吡咯-2，5-二酮的酸加成盐，及其结晶形式。还提供了其制备方法，包含本 发明化合物的药物组合物及其在温血动物、尤其是人类的治疗中的应用。

3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二 酮，下文称为“本发明化合物”，可以通过以下式(I)表示：

并且由EP1337527得知，将其全部内容引入作为参考，并且可以按照其中 所述的来合成。

本发明涉及已知的式(I)化合物的新的和改善的盐类、多晶型物和其溶 剂化物。式(I)化合物包括外消旋或对映异构形式。

本发明化合物的游离碱显示在含水介质中溶解度较低。因此不能直接 或容易地将其配制到例如用于口服施用的药物组合物中。

为得到可以配制到药物组合物中的盐，该盐在固体状态下稳定很重要。

依据本发明，令人惊奇的发现可以用本发明的化合物克服在配制游离 碱中的困难。意外地发现，式I化合物的例如与特定酸形成的某些盐具有 特别有利的药物动力学性质，且进一步发现其具有独特的有利的配制性质 的组合，使得其特别适合用于制备包含本发明化合物的适于口服施用的药 物组合物。

本发明包含例如已知式(I)化合物的下列盐：3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸 盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、磷 酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐，优选3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸盐和丙二酸盐(下文称为“本发明 的盐类”)。优选的盐类是3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑 啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的马来酸盐和甲磺酸盐。

本发明的盐类，例如3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑 啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的马来酸盐和甲磺酸盐在固体状态下，例如在80℃、 密闭容器内，或在80℃/75％相对湿度、开放容器内，或暴露于光(1200 kLux，300-800nm)下一周后表现出非常好的稳定性。

这些结晶形式表现出改善的稳定性和纯度，且因而例如在生产中较易 于操作。

此外，令人惊奇地发现依据本发明在某些条件下可以由本发明的盐类 得到结晶形式或溶剂化物形式，例如由用苯甲酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、 马来酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸或酒石酸获得的盐。

本发明的盐类例如3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉 -4-基]-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸盐或马来酸盐的结晶形式优选是基本上纯 的，例如，是基本上纯的形式。

本发明的术语基本上纯是指相关物质的总量小于1％，优选地小于 0.75％，更优选地小于0.5％且残余的溶剂和水小于1％，优选地小于 0.75％，更优选地小于0.5％且更加优选地小于0.25％(以重量计)。

选择本发明的盐类的标准包括i)在水中的溶出度，伴随对降解产物及 脱色的测定，ii)在固体状态下对热的稳定性，iii)暴露于光(例如，氙光)， iv)对钢的腐蚀性。

图1显示3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡 咯-2，5-二酮的甲磺酸盐的SEM图像

图2显示3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡 咯-2，5-二酮的马来酸盐的SEM图像。

图3显示3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡 咯-2，5-二酮甲磺酸盐的结晶形式的X-射线衍射图谱。在X射线衍射图谱 中，衍射角2θ标绘在横轴(x-轴)，峰强度标绘在纵轴(y-轴)。X射线粉末衍 射图谱采用带有Cu Kα辐射源(Kα1辐射，波长)的Bruker D8 Discover衍射仪进行测定。