[发明专利]Toll样受体3(TLR3)的限制性激动剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年3月5日递交的美国临时申请第60/904,792号的优先权。

联邦政府赞助的研究或开发

根据卫生与公众服务部授予的NIH-NO1-AI-15435的条款规定，美国政府拥有本发明中的某些权利。

技术领域

本发明涉及提供一种可用作抗病毒剂、抗增殖剂、免疫刺激剂或它们的任何组合的Toll样受体(TLR3)激动剂。本发明提供了医疗方法和药物制造工艺。

背景技术

如多聚(I:C)等双链RNA已被用作TLR3激动剂。但其作为药物的有用性受其毒性限制。因而要寻求可通过特异性靶向TLR3而不靶向属于该家族的其它受体从而用作抗病毒剂、抗增殖剂和/或免疫刺激剂的改进药物。例如，理想的药物将具有增加的治疗指数(例如，产生毒性效果的剂量除以产生治疗效果的剂量的比例，如LD₅₀/ED₅₀)以用于治疗初期感染或已确立的感染、治疗癌前病况或癌症病况或者诱导由TLR3介导的炎症响应。

双链核糖核酸(dsRNA)通过包括2’，5’-寡腺苷酸合成酶/RNA酶L和p68蛋白激酶途径的dsRNA依赖的细胞内抗病毒防御机制来触发天然免疫(例如，干扰素和其它细胞因子的产生)。来自Biopharma的多聚(I:C₁₂U)是具有抗病毒性质和免疫刺激性质但展示出减低的毒性的特异性构造的dsRNA。多聚(I:C₁₂U)通过多效活性抑制病毒和癌细胞生长：它如同其它dsRNA分子那样调节2’，5’-寡腺苷酸合成酶/RNA酶L和p68蛋白激酶途径。此处，据发现多聚(I:C₁₂U)通过充当TLR3的特异性激动剂而介导其在体内的效果。

因此，本发明的一个目的是为需要抗病毒剂、抗增殖剂和/或免疫刺激剂的患者提供治疗。由此满足了对于选择性TLR3激动剂的期待已久的需求。本发明提供了尤其是涉及传染病、细胞增殖和/或接种的治疗受试对象的方法和制备药物的工艺。本发明的进一步的目的和优点描述如下或基于该论述而对于本领域技术人员显而易见。

发明内容

本发明可以用于治疗带有初期病毒感染或已确立的病毒感染、以异常细胞增殖(例如，赘生物或肿瘤)为特点的病理状况的受试对象(例如，人或动物)，或者用作免疫刺激剂以对受试对象进行抗病毒感染的接种。优选的是所用的错配双链核糖核酸(dsRNA)的量足以与受试对象的免疫细胞上的Toll样受体3(TLR3)结合。由此可以触发天然免疫。具体而言，可以用特异性构造的dsRNA来激活TLR3而不激活其它Toll样受体如TLR4或者RNA解旋酶如RIG-I或mda-5。

受试对象可能感染有病毒，特别是布尼亚病毒(bunyavirus)或更尤其是白蛉热病毒(phlebovirus)。对受试对象施用由足以与TLR3结合的量的特异性构造的dsRNA组成的药物组合物。由此通过恢复时间的减少、免疫力的增加(例如，抗体滴度、淋巴细胞增殖、受感染细胞死亡或自然杀伤(NK)细胞活性的增加)、病毒复制数的降低或其组合而测试到，与未用特异性构造的dsRNA治疗的受试对象相比，受试对象的病毒感染减少或被消除。

受试对象可能遭受异常细胞增殖(例如，赘生物或肿瘤、其它转化细胞)的痛苦。可以对受试对象施用由足以与TLR3结合的量的特异性构造的dsRNA组成的药物组合物。由此与未用特异性构造的dsRNA治疗的受试对象的状况相比，细胞增殖得到降低、赘生性细胞被消除和/或受试对象的发病率或死亡率得以改善。

可以对受试对象进行抗所述病毒或赘生物的接种。在紧接接种前、接种期间或紧接接种后，对受试对象施用由足以与TLR3结合的量的特异性构造的dsRNA组成的药物组合物。由此刺激对所述疫苗的免疫响应。所述疫苗可以由灭活病毒或减毒病毒、赘生性细胞碎片、一种以上的分离的病毒蛋白或一种以上的分离的肿瘤抗原组成。原位疫苗可以由在该位点处产生的抗原和对其充当佐剂的所述特异性构造的dsRNA组成。所述病毒可以为布尼亚病毒，更尤其是白蛉热病毒。

抗原呈递细胞(例如，树突细胞、巨噬细胞)和粘膜组织(例如，胃上皮或呼吸道上皮)是所述特异性构造的dsRNA在体内的优选靶标。所述病毒或肿瘤可以被呈递，而所述抗原应该易受专门充当TLR3激动剂的所述特异性构造的dsRNA的单独作用。优选通过静脉内输注；皮内、皮下或肌内注射；鼻内或气管内吸入；或口咽接触来施用所述特异性构造的dsRNA。