[发明专利]盐酸乐卡地平多晶型物和1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的改进制法

权利要求书

1.一种制备Y形多晶型物形态的或非晶形的盐酸乐卡地平的方法，该方法包括：

(i)使式II的化合物：

与式III的化合物的反应，

其中R是烷基或芳基，以形成式I的化合物：

(ii)通过式I的化合物与3-硝基苯甲醛的反应生成1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基α-乙酰-3-硝基肉桂酸酯，随后用3-氨基巴豆酸甲酯进行结晶并且与盐酸溶液反应，将式I的化合物转化为盐酸乐卡地平；

(iii)此后任选地，通过以下步骤获得盐酸乐卡地平的Y形多晶型物：

a)提供盐酸乐卡地平在酰胺溶剂中的溶液；

b)向该溶液中加入脂肪族酯溶剂；和

c)从该溶液中回收基本上纯的盐酸乐卡地平Y形；

(iv)此后任选地，通过以下步骤获得非晶形盐酸乐卡地平：

a)将盐酸乐卡地平溶解在水中；

b)加热该溶液；和

c)回收非晶形盐酸乐卡地平。

2.一种制备式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的方法：

该方法包括：

使式II的2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇

与式III的受保护的乙酰醋酸化合物在金属催化剂存在下于合适的溶剂中反应，

其中R是烷基或芳基，以产生基本上纯的式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯。

3.如权利要求2所述的方法，其中，所述金属催化剂选自Zn、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni和Cu。

4.如权利要求3所述的方法，其中，所述金属催化剂是Zn。

5.如权利要求2所述的方法，其中，所述溶剂包括非极性溶剂、非质子溶剂、醇溶剂和它们的混合物。

6.如权利要求5所述的方法，其中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、苯甲醇、苄氧基乙醇、苯氧基乙醇和它们的混合物。

7.如权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺和它们的混合物。

8.如权利要求2所述的方法，其中，所述保护基R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基和苄基。

9.如权利要求8所述的方法，其中，所述保护基R是甲基。

10.如权利要求2所述的方法，其中，以每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇约0.5～6摩尔的摩尔比率使用所述金属催化剂。

11.如权利要求10所述的方法，其中，以每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇约2～4摩尔的摩尔比率使用所述金属催化剂。

12.如权利要求2所述的方法，其中，以每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇约3～15摩尔的摩尔比率使用所述式III的受保护的乙酰乙酸化合物。

13.如权利要求12所述的方法，其中，以每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇约8～11摩尔的摩尔比率使用所述式III的受保护的乙酰乙酸化合物。

14.如权利要求2所述的方法，其中所得1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯用HPLC测定的纯度大于约99％。

15.如权利要求14所述的方法，其中，所述1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯用HPLC测定的纯度大于约99.5％。

16.基本上纯的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯。

17.如权利要求16所述的化合物，其中，1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯用HPLC测定的纯度大于约99％。