[发明专利]多功能药物载体

说明书

本申请要求于2007年1月29日提交的题为“多功能药物载体”的第60/887,011号美国临时申请；和于2007年5月1日提交的题为“多功能药物载体”的第60/915,364号美国临时申请的优先权；以引用的方式将其整体并入本文。

发明背景

发明领域

本发明一般地涉及具有侧链官能团(pendant functional group)的生物相容性水溶性聚合物及其制备方法，并具体涉及用于药物、生物分子和显像剂递送的多种应用的聚谷氨酸盐氨基酸轭合物。

相关领域描述 

已经使用多种体系来递送药物、生物分子和显像剂。例如，这样的体系包括胶囊、脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。

已经表征和研究了多种基于聚酯的生物可降解体系。聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸和它们的共聚物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是用于药物递送应用的设计和性能的一些最充分表征的生物材料。见Uhrich，K.E.；Cannizzaro，S.M.；Langer，R.S.and Shakeshelf，K.M.“Polymeric Systems for Controlled Drug Release(用于药物控释的聚合物体系)，”Chem.Rev.1999，99，3181-3198和Panyam J，Labhasetwar V.“Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells andtissue(向细胞和组织递送药物和基因的生物可降解纳米颗粒)，”Adv.Drug.Deliv.Rev.2003，55，329-47。另外，已经广泛使用甲基丙烯酸2-羟基丙酯(HPMA)生产应用于药物递送的聚合物。也已经研究了基于聚原酸酯的生物可降解体系。见Heller，J.；Barr，J.；Ng，S.Y.；Abdellauoi，K.S.and Gurny，R.“Poly(ortho esters)：synthesis，characterization， properties and uses(聚(原酸酯)：合成、表征、性质和用途).”Adv.DrugDel.Rev.2002，54，1015-1039。也已经研究了聚酐体系。这样的聚酐通常是生物相容的并且可以在体内降解成相对无毒的化合物，该化合物作为代谢物从身体消除。见Kumar，N.；Langer，R.S.and Domb，A.J.“Polyanhydrides：an overview(聚酐：综述)，”Adv.Drug Del.Rev.2002，54，889-91。

基于氨基酸的聚合物也已经被视为新生物材料的潜在来源。已经研究了递送低分子量化合物的具有良好生物相容性的聚氨基酸。已经确认了数量较少的聚谷氨酸和共聚物作为药物递送的候选材料。见Bourke，S.L.and Kohn，J.“Polymers derived from the amino acidL-tyrosine：polycarbonates，polyarylates and copolymers withpoly(ethylene glycol)(衍生自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、多芳基化合物以及与聚(乙二醇)的共聚物).”Adv.Drug Del.Rev.，2003，55，447-466。

所给予的疏水性抗癌药和治疗蛋白及多肽的生物利用度通常很低。这样的低生物利用度可能是由于疏水性药物和水溶液的两相溶液的不相容性和/或这些分子通过酶降解从血液循环的快速消除。增加所给予蛋白和其它小分子药剂的有效性的一项技术需要将所给予的药剂与诸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物轭合，这能够在体内提供防止酶降解的保护。这样的“PEG化(PEGylation)”通常改善循环时间，并因此改善所给予药剂的生物利用度。

然而，PEG在某些方面有缺点。例如，因为PEG是直链聚合物，与支链聚合物相比，由PEG提供的空间保护有限。PEG的另一缺点在于它通常容易在其两端衍生化。这限制了能够与PEG轭合的其它官能性分子(例如那些有助于向特定组织递送蛋白和药物的分子)的数目。

聚谷氨酸(PGA)是使疏水性抗癌药增溶的聚合物的另一选择。已经报导了与PGA轭合的多种抗癌药。见Chun Li.“Poly(L-glutamicacid)-anticancer drug conjugates(聚(L-谷氨酸)抗癌药轭合物).”Adv.Drug Del.Rev.，2002，54，695-713。然而，目前FDA没有批准任何一种。