[发明专利]黑素瘤的治疗

说明书

技术领域

本发明广泛涉及用于治疗个体中的黑素瘤的方法和组合物。更具体来 讲，本发明涉及化合物例如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪 唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮及其互变异构体、盐和混合物在治疗黑素瘤中的用 途以及在制备治疗黑素瘤的药物中的用途。

背景技术

毛细血管能够到达人体的几乎所有组织，并向组织供给氧气和营养， 并移除废弃物。在通常情况下，位于毛细血管内层的内皮细胞不分裂，因 此，在成年人中毛细血管在数目或大小上通常不增加。但是在某些正常情 况下，例如当组织损伤时或在月经周期的某些期间，毛细血管开始快速增 殖。这种从已经存在的血管生成新的毛细血管的过程称为血管发生或新血 管生成。参见Folkman，J.Scientific American 275，150-154(1996)。在伤口 愈合期间的血管发生是成人期的病理生理性新血管生成的实例。在伤口愈 合期间，额外的毛细血管提供氧气和营养供给，促进肉芽组织并有助于废 物移除。在愈合过程结束后，毛细血管正常地退化。Lymboussaki，A.“在 胚胎、成体和肿瘤中的血管内皮生长因子和它们的受体(Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos，Adults，and in Tumors)”学位论文，赫尔辛基大学(University of Helsinki)，分子/癌症 生物学实验室和病理系(Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology)，Haartman Institute，(1999)。

血管发生还在癌细胞的生长中起重要作用。已知一旦癌细胞的巢达到 某一尺寸(大约直径1-2mm)，由于扩散不足以向癌细胞提供足够的氧气和 营养，癌细胞必须发展血液供给，以使肿瘤长得更大。因此，预期抑制血 管发生可阻止癌细胞的生长。

受体酪氨酸激酶(RTKs)是调节发育细胞生长和分化、成人组织重塑和 再生的跨膜多肽。Mustonen，T.等人，J.Cell Biology 129，895-898(1995)； van der Geer，P.等人Ann Rev.Cell Biol.10，251-337(1994)。已知称为生 长因子或细胞因子的多肽配体激活RTKs。信号RTKs涉及配体结合和致 使其二聚化的受体外部结构域的构象改变。Lymboussaki，A.“在胚胎、成 体和肿瘤中的血管内皮生长因子和它们的受体(Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos，Adults，and in Tumors)” 学位论文，赫尔辛基大学(University of Helsinki)，分子/癌症生物学实验室 和病理系(Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology)，Haartman Institute，(1999)；Ullrich，A.等人，Cell 61，203-212 (1990)。配体与RTK的结合导致在特定酪氨酸残基处发生受体转磷酸化， 随后激活用于磷酸化细胞质底物的催化结构域。同前出处(Id.)。

RTKs的两个亚家族对血管内皮具有特异性。这些包括血管内皮生长 因子(VEGF)亚家族和Tie受体亚家族。V类RTKs包括VEGFR1(FLT-1)、 VEGFR2(KDR(人)、Flk-1(小鼠))和VEGFR3(FLT-4)。Shibuya，M.等人， Oncogene 5，519-525(1990)；Terman，B.等人，Oncogene 6，1677-1683 (1991)；Aprelikova，O.等人，Cancer Res.52，746-748(1992)。