[发明专利]骨代谢改善剂

说明书

技术领域

本发明涉及改善机体内骨代谢的骨代谢改善剂，特别是改善接受血液透析、血液过滤和血液过滤透析等血液净化疗法的慢性肾功能衰竭患者的机体内骨代谢的骨代谢改善剂。

本发明进一步涉及通过对接受血液透析、血液过滤和血液过滤透析等血液净化疗法的慢性肾功能衰竭患者给予该骨代谢改善剂而改善机体内骨代谢的方法，特别是涉及通过使用含有该骨代谢改善剂的透析液和/或透析用补充液来改善机体内骨代谢的方法。

本发明还涉及血液净化方法，其包括对慢性肾功能衰竭患者使用含有该骨代谢改善剂的透析液进行血液净化而实现血液透析和血液过滤透析，并且涉及血液净化方法，其包括对慢性肾功能衰竭患者使用含有该骨代谢改善剂的透析用补充液进行血液净化而实现血液过滤透析和血液过滤。

背景技术

广泛已知接受以血液透析为代表的血液净化疗法的慢性肾功能衰竭患者由于多种并发症而导致QOL(生命质量，Quality of Life)降低，或者住院、死亡的危险率升高，其因素有慢性炎症状态、营养障碍、动脉硬化、贫血等，它们互相作用，使预后恶化。

也就是说，肾脏与副甲状腺、骨、肠道一起保持机体的钙(Ca)、磷(P)的平衡，在用于将细胞外液中的钙离子浓度保持在生理范围内的精巧的控制系统中发挥较大作用。因此，肾功能障碍的慢性肾功能衰竭中发生各种异常，其中之一是产生骨代谢异常。

例如，慢性肾功能衰竭患者中，伴随肾脏的磷排泄降低引起的高磷血症，发生低钙血症。在肾功能降低的同时，肾单位的减少导致磷的潴留、以及肾中25-羟基维生素D的1位的氢氧化受阻，使作为活性型维生素D的1α，25-二羟基维生素D的血液水平降低。伴随着血液中该活性型维生素D-1α，25-二羟基维生素D的降低，小肠中的钙吸收降低，由于骨吸收作用的减弱导致血钙降低。

这些磷潴留、低钙血症、维生素D活化障碍的结果导致代偿性甲状旁腺激素(PTH，parathyroid hormone)分泌亢进。

如果这种在血清中的钙或磷的调节、维生素D的活化中担当中心作用的肾功能发生障碍，则不仅对骨代谢本身产生各种影响，而且由于长期的包括血管的全体的钙化，对生命预后也产生影响。

即，由于磷的潴留、活性型维生素D的缺乏、PTH受体的障碍，在肾功能衰竭患者中骨骼对PTH的反应性(骨更新，bone turnover)降低。有报道称：从骨组织学观察，以骨形成率为指标、正常维持透析患者骨更新所必须的血液PTH浓度(i-PTH浓度，intact PTH)必须为正常人浓度的2.5-3倍(非专利文献1)。

通常，将i-PTH在正常区域以下、骨代谢更新低下的病态称为绝对性甲状旁腺功能低下症，肾功能衰竭患者中，由于骨骼对PTH的反应性降低，因此发生i-PTH即使在正常区域内仍无法正常维持骨代谢更新的病态，将其称为相对性甲状旁腺功能低下症。认为动力缺失性骨病(adynamic bone disease)中，这些甲状旁腺功能低下症为主要病因。

因此认为，接受血液透析、血液过滤和血液过滤透析等血液净化疗法的慢性肾功能衰竭患者中，通过调节血液离子化钙来改善对低转化型骨病(low-turnover bone disease)的骨代谢，这有望提高患者的QOL或预后的改善，因此是很重要的。根据该考虑，建议将钙浓度设定成比通常的透析剂低的浓度的透析剂用于低骨更新型骨病的治疗。

但是，如果长时间使用该透析剂接受血液净化疗法，则存在机体内的骨盐量降低的缺点，目前的现状是尚未开发出确实有效的治疗药物。

但是，慢性肾功能衰竭患者由于肾功能障碍导致水分、尿毒症性物质的潴留、电解质异常和代谢性酸中毒。特别是已知代谢性酸中毒使蛋白、氨基酸的异化亢进(非专利文献2和3)，由此，调节血液酸-碱平衡成为血液透析疗法的最大目的。

血液透析疗法的初期使用以碳酸氢钠(重碳酸纳)作为碱化剂的碳酸氢系透析剂。其着眼于作为碱化剂使用的碳酸氢钠是机体内主要的缓冲系统(碳酸缓冲系统)的成分，但由于钙或镁等二价离子的存在导致碳酸盐析出等，透析剂本身的稳定性并未满足。

之后开发了作为调节酸中毒所必须的碳酸氢离子的供给源，使用乙酸钠作为碱化剂的乙酸系透析剂。

由于该乙酸系透析剂的使用，呈现乙酸不耐症的透析患者剧增，为解决该问题，开发了再次配合碳酸氢钠作为碱化剂、从制剂的角度考虑添加少量乙酸(8-12mEq/L)的透析剂，这是目前市场销售的主流透析剂。

最近，提出了通过使用柠檬酸-柠檬酸钠的缓冲系统调节透析液的pH，成为以往不可能的只含有碳酸氢钠作为碱化剂、完全不含有乙酸的所谓无乙酸透析剂。