[发明专利]用于重新构成的粉末

说明书

发明领域

本发明涉及包含分散于某些水溶性聚合物中的NNRTI TMC278 的用于重新构成(reconstitution)的粉末，其可用于治疗HIV感染。

发明背景

治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)的起因)仍为医学界的一大挑战。HIV能躲避免疫学上的压力， 而适应多种细胞类型和生长条件，并产生对抗现有可用的药物疗法的 抗性。后者包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制剂(PIs)， 及较近期的融合抑制剂。

这些药物的每一种虽然可以有效地抑制HIV，但当各个药物单独 使用时，则面临抗药性突变体的产生。此导致引进通常具有不同活性 模式的数种抗-HIV剂的组合疗法。特别是抗-HIV疗法中引进 ″HAART″(高度活性抗逆转录病毒疗法)造成显著的改进，导致与HIV 相关的发病率及致死率大幅降低。用于抗逆转录病毒疗法的最新指南 推荐这样的三重组合治疗方案，甚至用于起始治疗中。然而，目前可 利用的药物治疗法中没有任何一种能够将HIV完全根除。甚至往往由 于不遵守或未持续采用抗逆转录病毒疗法，HAART将面对抗药性的 产生。在这些情况下，HAART可再次有效地通过将其组分之一由另 一类中的一种取代而制成。如果应用得当，用HAART组合来治疗可 压抑病毒达数年，至多达数十年，达到AIDS破坏或进展停止的程度。

经常用于HAART的一类HIV药物为NNRTIs，目前有多种业已 上市且数种其它药物正处于开发的各个阶段中。目前开发中的NNRTI 为化合物4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]- 氨基]-苄腈，亦称为TMC278。该化合物不仅显示对抗野生型HIV的 显著活性，而且还对抗其许多突变变体。化合物TMC278，其药理活 性及其多种制备方法业已说明于WO 03/16306中。多种常规药物剂型 包括片剂，胶囊，滴剂，栓剂，口服溶液及注射溶液在本文中举例说 明。

婴儿与儿童构成成长的一组被HIV感染患者。儿科的抗-HIV药物 治疗由于年龄与体重(婴儿-儿童)的变化大，造成剂量方案的以很大的 程度变化而特别具有挑战性。尤其是出生后的第一年，婴儿改变迅速 且体重惊人地增加。因为幼年的这些快速改变，药物的给药剂量需要 频繁地调整且剂型在剂量上需要弹性化。传统的剂型例如丸剂及胶囊 缺乏儿科应用上所需要的给药弹性。此外，这些剂型不适合投药给幼 儿且尤其不适宜用于婴儿，在此情况下可饮用的制剂为优选的给药途 径。这些包括液态制剂例如糖浆剂以及干燥制剂例如用于重新构成的 粉末，其中药物以干燥形式分散且通过加水而转化成液态形式。

用于重新构成的粉末较液态口服剂型更有吸引力，因为它们的致 密性使其更易于贮存及运输。将TMC278合并至用于重新构成的粉末 时造成的特别挑战在于其难溶于水。当添加水时，只能溶解有限量而 不能使活性组分有效摄取。将游离碱形式转化成酸加成盐可提高此活 性剂的溶解度，但只有与强酸例如氢氯酸所成的盐形式显示出可使用 的溶解度模式。对于儿科应用，由于这些盐的pH低而不具有吸引力。 因此，该挑战为提供使用碱形式的TMC278的用于重新构成的粉末， 当添加水时可产生有效治疗活性浓度的剂型。

现在已发现NNRTI TMC278可转化成用于重新构成的粉末，其可 弹性地施用活性组分且更适合儿科应用。本发明的用于重新构成的粉 末亦可应用于吞咽困难或发现吞咽不便的成年患者组中，例如年老 者。本发明的用于重新构成的粉末可含有数种活性组分，因此得以于 一次给药中给予药物合剂。此将造成给药次数降低，从而利于患者的 丸剂负担及药物顺应性。

发明描述

在一个方面，本发明涉及含有分散于水溶性聚合物中的 TMC278的粉末与水混合，以制备用来治疗HIV感染患者的药物中的 用途，所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋 酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆(poloxamer)。 于一个实施方案中，所述粉末通过喷雾-干燥而得到。