[发明专利]烯丙胺药物化合物的增加的效力

说明书

交叉引用

本申请要求于2007年2月5日提交的美国临时专利申请第 60/899,433号的权益。

发明领域

本发明是用于局部治疗皮肤和皮肤附件(skin appendage)的真 菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力。本发明的一个实施方案是 特比萘芬作为治疗不同的疾病诸如甲真菌病的活性成分的用途。首先， 通过甲板或甲板周围的甲床角化细胞(corneocyte)的渗透是通过局 部应用本发明来实现的。

将烯丙胺用作活性成分来增加局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感 染的效力。本发明的一个新特征是，本发明中使用的带阳电荷的烯丙 胺药物化合物和渗透增强剂使本发明有效地局部治疗皮肤和皮肤附件 的真菌感染。在酸性环境中制备活性成分；酸性环境改变了活性成分 的生理化学性质，使得该活性成分带阳电荷。这种阳电荷以及配方 (formula)中使用的增强剂使得局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染 的效力增加。将带阳电荷的活性成分直接溶解于给药载体(delivery vehicle)中，或溶解于悬浮在载体中的多个小珠中。优选的给药载体 是透明的，但可使用具有不同程度的透明度的可选的给药载体。小珠 结构使带阳电荷的活性成分和催化物质通过小珠结构的分子扩散减到 最小，因此通过妨碍带阳电荷的活性成分和催化物质的相互作用来稳 定小珠内部的带阳电荷的活性成分，并且因此延长了带阳电荷的活性 成分的贮存期限。

背景

制药和药用化妆品工业(cosmeceutical industry)的主要目标 是开发有效的产品。局部用产品是令人感兴趣的，因为它们无侵入性， 它们可被直接应用于靶区域，并因此具有较少的副作用。开发有效的 局部用产品需要多学科方法，这是因为活性成分在靶区域必须具有最 佳的溶解度、足够的稳定性和最佳的浓度。皮肤和皮肤附件具有不同 的结构和组成，因此，所需要的是可以克服它们的难于渗透的屏障的 发明。

因此，本发明的目的是制备有效地局部治疗皮肤和皮肤附件的真 菌感染的产品。

概述

本发明是用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物 化合物的增加的效力。不同的烯丙胺可用作活性成分。本发明的一个 新特征是，本发明中使用的带阳电荷的烯丙胺药物化合物和渗透增强 剂使本发明有效地局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染。在酸性环境 中制备活性成分；酸性环境改变了活性成分的生理化学性质，使得该 活性成分带阳电荷。阳电荷以及配方中使用的增强剂使得用于局部治 疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的效力增加。将带 阳电荷的活性成分直接溶解于给药载体中，或可溶解于悬浮在载体中 的多个小珠中。小珠结构使带阳电荷的活性成分和催化物质通过小珠 结构的分子扩散减到最小，因此通过妨碍带阳电荷的活性成分和催化 物质的相互作用来稳定小珠内部的带阳电荷的活性成分，并且因此延 长了带阳电荷的活性成分的贮存期限。

在一个优选的实施方案中，活性成分是选自由盐酸特比萘芬或盐 酸萘替芬组成的组的烯丙胺。将活性成分溶解于至少一种增溶剂中， 并且使用缓冲液将产生的混合物的pH调节至小于7.5。活性成分被认 为完全溶解于烯丙胺/缓冲液/增溶剂混合物中。可首先将活性成分添 加到缓冲液中，然后加入增溶剂以完全溶解活性成分，或反之亦然。 在这一实施方案中，将盐酸特比萘芬加入到缓冲液中，使得盐酸特比 萘芬在小珠结构中的最终浓度是0.001％到6％(重量/重量)。优选的 酸性缓冲液是pH小于7.5的柠檬酸盐缓冲液。酸性缓冲液的优选pH 范围是3.5到6。优选的柠檬酸盐缓冲液是通过将柠檬酸和柠檬酸钠 混合来制备的，然而，可使用其它公知的酸性缓冲液。超声波探针或 其它相似的装置可用于辅助溶解过程。

为了完全溶解优选实施方案的烯丙胺，使用至少一种增溶剂来溶 解烯丙胺。在优选的实施方案中，加入乙醇用作增溶剂，然而，可使 用其它已知的增溶剂。活性成分被认为完全溶解于烯丙胺/缓冲液/增 溶剂混合物中。

然后将至少一种增强剂加入到混合物中。在优选的实施方案中使 用的增强剂是乙醇、聚山梨酯80、磷脂、丙二醇和/或1，3-丁二醇。 然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的增强剂，诸如其它的 醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、吡咯烷酮衍生物、 表面活性剂、磷脂和萜烯。