[发明专利]神经病理性疼痛的新型预防剂和/或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及吗啉衍生物或其可药用的盐作为神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂的新药物用途。 

背景技术

神经病理性疼痛是一种由于末梢或中枢神经系统的功能异常而导致的难治性疼痛。作为病理情况，可以列举伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、带状疱疹后疼痛、纤维肌痛综合症、腰及下肢疼痛、丘脑痛等代表性疾病。其发病机理尚有许多不明之处，但认为是感觉神经的异常持续性放电等所致。在神经病理性疼痛的典型症状中，除了自发痛之外，还有异常性疼痛、痛觉过敏或感觉过敏等。这些症状表现为用“烧灼感”、“针刺感”或“触电感”等特征来表达的疼痛。已经知道，通常的对伤害感受性疼痛有效的镇痛剂(特别是麻醉性镇痛药和消炎镇痛剂等)对神经病理性疼痛难以起效(The Lancet 1999年，353卷，p1959-1966)。例如，已知吗啡对伤害感受性疼痛具有强的镇痛作用，但是对神经病理性疼痛却显示不出充分的效果。此外，神经病理性疼痛的显著特征是吗啡对其不具有充分的镇痛作用，因此吗啡不具有充分的镇痛作用也可用于神经病理性疼痛的诊断(医学のあゆみ1999年，189卷，10期，p751-755)。据认为，吗啡对神经病理性疼痛几乎没有效果的原因在于，神经障碍导致神经在功能上和形态上发生了变化，即，抑制性神经元变性和阿片受体减少(最新脳と神経科学シリ一ズ第6卷痛みの神経科学メジカルビユ一社，1997年，p97)。另外，已经知道，非甾体类消炎镇痛药也对神经病理性疼痛几乎没有效果(The Lancet 1999年，353卷，p1959-1966；以及医学のあゆみ2002年，203卷，1期，p65-69)。这是因为神经病理性疼痛的发病状态与炎症性疼痛的发病状态不同而产生的。也就是说，炎症性疼痛 是这样发生的：炎症性化学介质等的侵害刺激在组织伤害、疾病或炎症后被释放出来时诱发炎症性疼痛，从而被在伤害部位中正常发挥功能的感受器(伤害感受器)检测到(The Clinical Journal of Pain 2000年，16卷，S131-S138)，消炎镇痛药通过抑制炎症性化学介质的产生而发挥镇痛效果。另一方面，根据IASP，神经病理性疼痛被定义为“神经系统的原发性病变或功能障碍导致或引起的疼痛”(Classification of Chronic Pain，International Association for theStudy of Pain(IASP)Task Force on Taxonomy IASP Press：Seattle，1994年，209-214)。某些神经病理性疼痛是由末梢神经系统的伤害或功能障碍而引起的。伤害的结果是，重要的传导分子、传递物质和离子通道的表达发生变化，周围神经元的兴奋性发生变化。通常，症状的特征之一是，异常性疼痛症状(异痛症)，即，非侵害性刺激引起疼痛；或疼痛感觉(痛觉过敏)，即，侵害性刺激异常强烈地增大(The Clinical Journal of Pain 2000年，16卷，S131-S138)。 

作为神经病理性疼痛的治疗方法，有人使用了神经阻滞和脊髓硬膜外电刺激等神经外科的治疗(医学のあゆみ1999年，189卷，10号，p757-762)、抗抑郁药(臨床と薬物治療1999年，18卷，7号，p643-646)和抗癫痫药(Clinical Theraputics 2003年，25卷，p2506-2538)等。但是，并没有确立在有效性和安全性上能够满足的治疗方法，从而期待开发出对神经病理性疼痛有效的治疗剂。 

作为神经病理性疼痛治疗中所使用的抗抑郁药，一直使用的是5-(3-二甲基氨基亚丙基)二苯并[a，d][1，4]-环庚二烯(阿密替林，Amitriptyline)等某种三环类抗抑郁药(非专利文献1)。已经知道，阿密替林等某些三环类抗抑郁药具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取的作用，提高突触之间的那些单胺的浓度，从而显示出通过下行性疼痛抑制途径的镇痛作用(臨床と薬物治療1999年，18卷，7号，p643-646)。由于阿密替林(其抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素这二者的再摄取)比10，11-二氢-N-甲基-5H-二苯并[b，f]氮杂 -5-丙胺(地昔帕明，Desipramine，其为选择性地抑制去甲肾上腺素的再摄取的三环类抗抑郁药)镇痛效果优异，这暗示了抑制5-羟色胺和 去甲肾上腺素这二者的再摄取对镇痛作用很重要(InternationalAssociation ofthe Study ofPain 2001年，21卷，p169-183)。