[发明专利]取代的1,3-二氧杂环己烷前药及其应用

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年11月21日提交的序号为60/989,805的美国临时申请、2007年11月21日提交的序号为60/989,806的美国临时申请、2007年11月21日提交的序号为60/989,808的美国临时申请和2007年1月18日提交的PCT/US07/60724号PCT申请的利益和优先权，这些文件在这里以全文引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明涉及含有1，3-二氧杂环己烷部分的前药、含有这些化合物的组合物以及使用这些化合物和组合物调控血栓烷A2和/或过氧化物酶体增殖物活化受体的用途。这些化合物和组合物可用于治疗或调控血栓烷A2和/或过氧化物酶体增殖物活化受体可能参与其中的疾病、这些疾病的症状或者由血栓烷A2和/或过氧化物酶体增殖物活化受体介导的其它生理事件的效应。

背景技术

过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)是核激素受体。PPAR受体通过以与类视黄醇X受体(称为RXR)的杂二聚体的形式结合到称为过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)的DNA序列元件上而激活转录。已经鉴别出人PPAR的三种亚型，描述为PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ(或NUCI)。PPAR-α主要在肝中表达，而PPAR-δ是普遍存在的。PPAR-γ参与调控脂肪细胞的分化，其中它被高表达。它在系统脂质动态平衡中也起到关键的作用。许多调控PPAR活性的化合物已经得到确认，包括噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)，其已经用于糖尿病的治疗。

PPAR-γ亚型的DNA序列在Elbrecht等人，BBRC 224；431-437(1996)中有描述。包括贝特类(fibrates)和脂肪酸类的过氧化物酶体增殖物激活PPAR的转录活性。

文献中提供了大量的例子说明PPAR密切地参与与表达这些核受体的细胞相关联的多种疾病和病理状态。更特别地，PPAR在降低血糖、胆固醇和甘油三酯水平的方法中可作为药物靶点，并且相应地探索其用于治疗和/或预防胰岛素抵抗、血脂异常和其它与X综合征(也称为“代谢综合征”)相关的疾病的用途(WO 97/25042、WO 97/10813、WO97/28149；还可参见Kaplan等人，2001，J Cardiovasc Risk，8，211-7)，其它与X综合征相关的疾病包括肥胖症和动脉粥样硬化(Duez等人，2001，J.Cardiovasc.Risk，8，185-186)、冠心病和其它特定的心血管疾病。而且，PPAR已显示出是治疗特定的炎性疾病(例如皮肤病(见Smith等人，2001，J.Cutan.Med.Surg.，5，231-43)、胃肠道疾病(WO 98/43081)或包括肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征和高血压性肾硬化的肾病)的潜在靶点。类似地，PPAR可用于改善神经病(Landreth和Heneka，2001，NeurobiolAging，22，937-44)或痴呆症中的认知功能，用于治疗牛皮癣、多囊卵巢综合征(PCOS)或用于预防和治疗骨丢失，例如骨质疏松症(见例如US5,981,586或US 6,291,496)。