[发明专利]炎症和/或内毒素休克的治疗

说明书

技术领域

本发明涉及炎症和/或内毒素休克的治疗和/或炎性趋化因子的 水平的降低，并涉及用于炎症和/或内毒素休克的治疗，或用于炎性 介质的水平降低的组合物。

背景技术

炎症是许多人类和动物疾病的致病机理的组成部分，而且也作 为人类或动物身体组织的物理、化学或外伤性损伤的结果而发生。 通常，免疫应答导致内源性化学介质的全身释放，这会导致血管舒 张、中性白细胞迁移、趋化作用、及脉管的渗透性增加。无论免疫 应答发生在何处以及是由什么引起的，其原因基本上是相同的。应 答可以为急性的(短暂的)或者可以是慢性的(持续的)。

内毒素休克，有时也被称为感染性休克，被认为是由于血管内 暴露于由炎症样应答导致的大量内毒素而发生的。暴露于内毒素导 致产生大量细胞因子，包括TNFα和IL-1。补体系统和凝结级联 (coagulation cascade)，包括因子VII也受到刺激。这种反应的结 果可以是组织损伤、发热、血管舒张、心动过速和血管内凝固。

炎性应答通常是有益的，使得炎症部位进入的营养素、氧、抗 体和治疗性药物增加，以及纤维蛋白的形成增加和毒素稀释。然而， 如果炎症是不希望的或延长的，则会造成组织的损伤。在这样的情 况下，通常使用抗炎性药物。存在两种主要类型的抗炎性药物，皮 质激素类和非甾体抗炎药(NSAIDs)。这些药物中的大多数具有不 希望的副作用。延长的皮质激素给予通常与拟态的库欣病 (Cushing′s disease)的严重副作用相关，库欣病是一种由皮质醇产 生过剩而导致的肾上腺机能障碍。其他可能的副作用包括体重增 加、胸部、面部、颈部和上背部脂肪沉积、水肿、高血压、糖尿病、 伤口愈合不良、容易发生感染、皮肤变薄、情绪不稳定和抑郁。 NSAIDS的最严重的副作用是肾衰竭、肝功能衰竭、溃疡以及损伤 或手术后的持续出血。一些个体对NSAIDs过敏，而患有哮喘的人 对阿司匹林的严重过敏反应存在较高风险。因此，需要鉴定具有抗 炎性作用的可选药剂。

凯莫瑞(Chemerin，一种脂肪细胞因子，是孤独G蛋白偶联素 受体chemerin R的内源性配体)是一种存在于人类炎性渗出物(包 括腹水和滑液)中的丰富蛋白(Wittamer V et al.J Exp Med.2003年 10月6日；198(7)：977-985；Meder Wet et al.FEBS Lett.2003年12月 18日；555(3)：495-499)。人类凯莫瑞(Chemerin)是作为称为前体 凯莫瑞(ProChemerin)的163个氨基酸(aa)前体(小鼠(Mus musculus)，鼠类等同物为162aa)而分泌的，其经历N-和C-末端 截短以产生137aa的趋化蛋白(小鼠中为140aa)(Wittamer V et al. J Exp Med.2003年10月6日；198(7)：977-985；Zabel BA et al.J Biol Chem.2005年10月14日；280(41)：34661-34666；Wittamer V et al.J Immunol.2005年7月1日；175(1)：487-493；Samson M et al.Eur J Immunol.1998年5月；28(5)：1689-1700)。凯莫瑞的预测结构表明 了与趋化因子的结构类似性，它已经被描述为“相反的”趋化因子， 潜在地具有无序的羧基-末端、α-折叠片和β-螺旋氨基-末端结构域 (Zabel BA et al.Exp Hematol.2006年8月；34(8)：1021-1032)。该结 构使人联想到存在于组织蛋白酶和激肽原中的半胱氨酸蛋白酶抑 制剂(cystatin)折叠，其也经历蛋白水解过程以实现活化(Zabel BA et al.Exp Hematol.2006年8月；34(8)：1106-1114；Colman RW，Biol Chem.2001年1月；382(1)：65-70；Yamasaki K et al.FASEB J.2006年 10月1日2006；20(12)：2068-2080)。

发明内容

根据第一方面，本发明提供了衍生自凯莫瑞(Chemerin)蛋白 的C-末端的一种或多种肽，或它们的类似物或衍生物在制备用于治 疗炎症的药物中的应用。