[发明专利]4-取代的氮杂金刚烷衍生物及其使用方法

说明书

发明背景

技术领域

本发明涉及4-取代的氮杂金刚烷衍生物，包含这样的化合物的组 合物，和使用这样的化合物和组合物预防或治疗疾病和病症的方法。

相关技术的描述

属于配体门控离子通道(LGIC)超家族的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR) 广泛分布在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)各处，并且门控 由乙酰胆碱(ACh)控制的阳离子的流动。nAChR可以分为肌肉关节 (NMJ)的烟碱受体和神经元nAChR或神经元烟碱受体(NNR)。据理解， NNR在调节CNS功能以及很多神经递质释放中起重要作用，所述神经 递质包括但不限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和 GABA。结果，烟碱受体介导非常多的生理作用，并且已被针对性用于 治疗性治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛、炎症、精神 病和感觉门控、情绪和感情等病症有关的疾病。

许多NNR亚型存在于CNS和周围神经系统。每种亚型在调节整 体生理功能方面具有不同的作用。

通常，NNR是由亚单位蛋白的五聚体组装构成的离子通道。迄今 为止已经报道了nAChR的16个亚单位，鉴定为α2-α10、β1-β4、γ、δ 和ε。在这些亚单位当中，9个亚单位，α2-α7和β2-β4主要存在于哺乳 动物脑中。还存在多个功能不同的nAChR复合物，例如5个α7亚单位 可以形成作为同聚功能五聚体的受体，或者不同亚单位的组合可以一 起复合，就象在α4β2和α3β4受体中(参见例如，Vincler，M.，McIntosh， J.M.，Targeting the α9α10 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain，Exp.Opin.Ther.Targets，2007，11(7)：891-897；Paterson，D. 和Nordberg，A.，Neuronal nicotinic receptors in the human brain，Prog. Neurobiol.2000，61：75-111；Hogg，R.C.，Raggenbass，M.，Bertrand， D.，Nicotinic acetylcholine receptors：from structure to brain function， Rev.Physiol.，Biochem.Pharmacol.，2003，147：1-46；Gotti，C.，Clementi， F.，Neuronal nicotinic receptors：from structure to pathology，Prog. Neurobiol.，2004，74：363-396)。这些亚单位提供了多种同聚和杂聚 组合，这是不同受体亚型的原因。

NNR一般涉及多种认知功能，例如学习、记忆、注意力，并因此 涉及CNS障碍，即阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷多 动症(ADHD)、唐氏综合征、精神分裂症、双相性精神障碍、疼痛和烟 草依赖(参见例如Keller，J.J.，Keller，A.B.，Bowers，B.J.，Wehner， J.M.，Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task，Behav.Brain Res.，2005，162：143-52；Gundish，D.，Nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential therapeutics，Expert Opin.Ther.Patents，2005，15(9)： 1221-1239；De Luca，V.，Likhodi，O.，Van Tol，H.H.，Kennedy，J.L.， Wong，A.H.，Regulation of alpha7-nicotinic receptor subunit and alpha7-like gene expression in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia，Acta Psychiatr.Scand.，2006，114： 211-5)。