[发明专利]药物组合物和方法

说明书

本发明涉及含有作为活性成分的4’-叠氮基胞啶-2’，3’，5’-三异丁酸酯盐酸化物(I)的新的压制片剂以及用于制备这种制剂的方法。该组合物可用于丙型肝炎病毒(HCV)的治疗。 

核苷衍生物通常是强效抗病毒(例如HIV、HCV、单纯疱疹、CMV)和抗癌的化学治疗剂。遗憾的是，它们的效用通常受两种因素的限制。首先，不佳的药代动力学性质通常限制核苷从消化道中吸收和限制核苷衍生物的细胞内浓度；其次，并不是最理想的物理性质制约着可用来增强活性成分递送的制剂选择。 

前体药物(P.Ettmayer等人，J.Med Chem.2004 47(10)：2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.2003 4：461-485；H.Bundgaard，《前体药物的设计》：前体药物的设计：各种官能团和化学实体的生物可逆性衍生物(Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for variousfunctional groups and chemical entities)，H.Bundgaard(编辑)ElsevierScience Publishers，Amersterdam 1 985；G.M.Pauletti等人，Adv.DrugDeliv.Rev.1997 27：235-256；R.J.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Res.1995 27；1-15和C.R.Wagner等人，Med.Res.Rev.2000 20：417-45)提供了一种改善药物吸收的技术。前体药物的典型实例包括具有与活性化合物官能部分连接的生物学上不稳定的保护基的化合物。已经利用糖部分上羟基的烷基化、酰化或其他亲脂性修饰来设计前体核苷酸(pronucleotides)。这些前体核苷酸可在体内水解或脱烷基化来产生活性化合物。遗憾的是，很多在其他方面有效的前体药物显示有限的水溶性，这对制剂提出了重要的挑战。 

4-氨基-1-(5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(II)被发现是HCV NS5B聚合酶的有效抑制剂；然而，这种核苷显示 生物利用度不足。异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二异丁酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(I)被发现可被有效吸收并在血浆中转化成I。可惜的是，I暴露于水中时形成凝胶，从而限制其溶解。本文的术语凝胶是指含有水和I的小固体水合颗粒的二相分散体。分散于水中的固体颗粒很难处理并加工到最终的剂型中。这种凝胶阻碍了给药后活性成分的溶出。因此，I在HCV治疗中的有效用途需要以下制剂：在加工过程中避免形成凝胶、具有适当的药学特征、在消化道中能有效地溶解并生成可从GI道中被吸收的溶液。抗病毒治疗进一步需要相对大量的活性成分，从而提供活性成分的高血清浓度以避免抗性株的选择压力。要求片剂包含高浓度的I，限制了可进一步混入的赋形剂、载体和稀释剂，增加了对制剂研发员设计一种合适且有效的制剂的挑战。 

本发明涉及药物组合物，其包含压制片，所述压制片含有异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二异丁酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(I，在本文也称作4’-叠氮基胞啶-2’，3’，5’-三异丁酸酯盐酸盐)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物的颗粒。 

本发明提供了用于口服施用4’-叠氮基胞啶-2’，3’，5’-三异丁酸酯盐酸盐的药物组合物，其基于该组合物的总重量包含约250mg至500mg 4’-叠氮基胞啶-2’，3’，5’-三异丁酸酯盐酸盐(I)。该化合物在2005年1月2日颁发的美国专利号6,846,810中描述并要求保护。制备母体核苷的方法由T.C.Connolly等人在2005年2月17日公布的美国申请20050038240中描述。这两篇文件在此以其整体并入本文作为参考。 

已经发现三酰化的核苷I可降低感染丙型肝炎病毒(HCV)患者的病毒载量。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因(N.Boyer等人，J. Hepatol.200032：98-112)。感染HCV的患者具有恶化为肝硬化、并随后恶化为肝细胞癌的风险，因此HCV是肝移植的主要适应症。尽管可以获得结晶形式的I，但是它具有pH依赖性的理化性质。而且，该化合物暴露于水中时容易形成凝胶，且难以用含水溶液加工。