[发明专利]针对CXCR3的人源化抗体

说明书

相关申请书的交叉参考

本申请要求于2007年2月1日提交的美国临时申请第 60/898,709号的优先权，该临时申请的公开内容在此全部引作参考。

发明背景

趋化因子及其受体之间的相互作用是控制白细胞迁移的重 要步骤。趋化因子还介导许多不依赖趋化性的效应，包括诱导和增强 细胞相关的细胞因子应答。

人细胞表面蛋白CD183为G蛋白偶联受体，对包括IP10(γ 干扰素诱导性10kDa蛋白)、Mig(γ干扰素诱导性单核因子)、以及I-TAC (干扰素诱导性T细胞a-化学引诱物)的三种趋化因子具有选择性。这 三种趋化因子属于“CXC”型趋化因子的结构亚家族，在“CXC”型趋化 因子中，四个高度保守的Cys残基的前两个Cys残基之间隔有单个氨 基酸残基。从历史上来看，CD183是被发现的第三个CXC趋化因子 受体，因此，通常将CD183称为“CXCR3”。趋化因子与CXCR3的结 合诱导包括白细胞迁移(leukocyte traffic)、最为突出的是整联蛋白的活 化、细胞骨架的改变和趋化性移行在内的细胞应答。CXCR3表达于 效应性/记忆性T细胞上和/或多种类型炎症组织的T细胞(例如，T-辅 助1细胞即Th1细胞和CD8⁺Tcl细胞)中。另外，Ip10、Mig和I-TAC 通常由炎症病灶处的局部细胞产生，提示CXCR3及其趋化因子参与 了白细胞到炎症位点的募集作用。因此，CXCR3是抗体和拮抗剂的 开发靶标，所述抗体和拮抗剂可用于治疗和诊断各种炎症性和免疫疾 病和病症，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、局限性肠炎和炎症 性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、I型糖尿病和移植排斥。由于CXCR3 在B细胞淋巴瘤的亚群上表达，因此CXCR3还可作为治疗和诊断淋 巴瘤和白血病的靶标。

发明简述

本文公开了特异性结合趋化因子受体CXCR3(参见 GenBank gi：4504099)的抗原结合性多肽分子。所述多肽包含人源化重 链可变区和人源化轻链可变区。例如，所述多肽在基本保留母体单克 隆抗体的抗原结合特异性的同时，可包含人抗体的轻链可变区及重链 可变区的框架(FR)区。除CDR之外，所述人源化重链可变区和/或人 源化轻链可变区为至少约90％人源化(优选至少约95％人源化、更优 选至少约98％人源化、甚至更优选至少约100％人源化)。所述抗原结 合性多肽分子可来源于单克隆抗体的供体(例如，小鼠单克隆抗体的供 体)，并且可包含所述单克隆抗体的CDR(例如，小鼠单克隆的CDR)。 所述多肽可起到CXCR3受体拮抗剂的作用。

在某些实施方案中，特异性结合CXCR3的抗原结合性多肽 包含：(a)人源化抗体重链可变区，其包含：(1)包含氨基酸序列(NYMAS) 的CDR-H1；(2)包含氨基酸序列(TISSGGGYTYYPDSLKG)的 CDR-H2；和(3)包含氨基酸序列(HGAPMTTVITYAPYYF{D，Y}Y)的 CDR-H3；以及(b)人源化抗体轻链可变区，其包含：(1)包含氨基酸序 列(RASSSVKYMY)的CDR-L1；(2)包含氨基酸序列(YTSNLAP)的 CDR-L2；和(3)包含氨基酸序列(QQFTTSPYT)的CDR-L3。所述多肽 可包含含有氨基酸序列(HGAPMTTVITYAPYYFYY)的CDR-H3。

在某些实施方案的多肽中：(1)CDR-H1由氨基酸序列 (NYMAS)组成；(2)CDR-H2由氨基酸序列(TISSGGGYTYYPDSLKG) 组成；(3)CDR-H3由氨基酸序列(HGAPMTTVITYAPYYF{D，Y}Y)组 成；(4)CDR-L1由氨基酸序列(RASSSVKYMY)组成；(5)CDR-L2由 氨基酸序列(YTSNLAP)组成；(6)CDR-L3由氨基酸序列(QQFTTSPYT) 组成。举例而言，所述CDR-H3可由氨基酸序列 (HGAPMTTVITYAPYYFYY)组成。