[发明专利]N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺乙酸盐、其制备方法和包含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺乙酸盐(N，N-dimethylimidodicarbonimidic diamide acetate)、其制备方法和包含其的药物组合物，并且更具体地，涉及通过使N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(N，N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide)和乙酸进行反应而制备的晶体酸加成盐N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺乙酸盐、其制备方法和包含其的药物组合物，由于所述酸加成盐的物理化学性质如溶解度、稳定性、非吸湿性、抗粘附性等极佳且毒性低，因此可非常有效地作为治疗剂用于治疗糖尿和糖尿病、肥胖症、高脂血症、脂肪肝、冠心病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、P53基因缺失癌症等并发的代谢综合征；治疗糖尿病及预防其并发症；治疗癌症及预防肌痛、肌细胞细胞毒性和横纹肌溶解症等。

更具体地，本发明涉及新型N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺乙酸盐，其可降低溶出速率并改善渗透性，以增强其在下部胃肠道的生物利用度。

背景技术

N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺的通用名是二甲双胍，它是用于非胰岛素依赖性糖尿病的治疗剂，它是基于双胍的药物，在低血糖作用和预防并发症方面最佳。

在多篇文章中提出仅二甲双胍具有可作为首选的口服抗糖尿病剂的性质。特别地，二甲双胍的临床作用已通过其作为AMPK激活剂的药理学作用证实。已报导AMPK是生理学上控制碳水化合物和脂质代谢的重要的酶。二甲双胍激活该酶，由此使高血糖水平正常化，改善脂质状态，使排卵期月经失调正常化，并治疗脂肪肝；并且二甲双胍可有效地治疗或预防P53基因缺失的癌症。

在癌症专业期刊中，Abramson Cancer Center of Medical College，Pennsylvania报道了二甲双胍可有效地作为AMPK激活剂治疗或预防P53基因缺失的癌症[Monica Buzzai等，Systemic Treatment with the AntidiabeticDrug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth，Cancer Res 2007；67：(14).July 15，2007]。

换言之，如果人类机体遭受不适的状况，二甲双胍激活控制应用至该状况的能量代谢的AMPK酶，由此控制葡萄糖和脂质，并消除癌细胞。

P53基因使受损细胞或不必要的细胞和老化的细胞的“自杀”(细胞凋亡)。如果癌症细胞变异，所述P53基因会缺失，由此形成不可治愈的癌细胞。

已通过实验证实二甲双胍可激活P53基因缺失的不可治愈的癌细胞的AMPK酶，由此改变代谢途径，因此，由于癌细胞不能使其自身适应改变后的代谢途径而被杀死。

该报道指出P53基因消除癌症，并通过利用被称为AMPK的能量代谢控制酶来保持长寿。

二甲双胍是可激活AMPK从而使得葡萄糖和脂代谢正常化的药物。已发现如果将二甲双胍给药至P53基因缺失的癌症，则所述癌细胞的能量代谢途径被改变，并且抗癌作用的增加与二甲双胍的剂量成比例，此外，用于治疗糖尿病的常规剂量的二甲双胍可有效治疗癌症。

另外，Beth Israel Deaconess医疗中心，Boston，United States的研究人员在专业医学期刊上报道了二甲双胍可有效地作为PGC-1α激活剂预防严重的副作用如肌痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症[Jun-ichi Hanai等，The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx mediates statin-inducedmuscle toxicity，J.Clin.Invest.117：3940-3951(2007)]。

Atrogin-1基因的表达造成肌肉毒性如肌痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症，但由于具有PGC-1α转录因子活性，二甲双胍可抑制Atrogin-1基因的表达，由此抑制和预防由Atrogin-1基因表达增加导致的肌肉病变。

由于二甲双胍在药学上可以以游离碱的形式使用，但该形式的稳定性低，因此二甲双胍以药学上可接受的酸加成盐的形式给药。

韩国专利第90,479号描述了四个物理化学标准，如(1)极佳的溶解度；(2)极佳的稳定性；(3)非吸湿性；和(4)以药学可接受的盐的形式制备必须满足作为片剂形式的可加工性。作为药学上可接受的酸加成盐，满足这四个标准是非常困难的。