[发明专利]用于线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂和诊断剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于以脑梗死为代表的线粒体功能障碍性脑疾病的治疗剂和诊断剂。 

背景技术

线粒体是存在于几乎所有的真核细胞中的细胞内小器官，每个细胞一般含有数百个到数千个线粒体。线粒体具有由外膜和内膜两层膜包围的细长的椭圆形结构。其主要作用是，通过柠檬酸循环和电子传递系统、以及将这两者结合起来的氧化磷酸化来产生作为细胞能量来源的三磷酸腺苷(ATP)，而且，其在细胞凋亡的调节中起着重要作用。据说，从线粒体中释放出来的活性氧引起细胞功能低下和细胞凋亡，并且已有报道，在老龄动物中，由线粒体产生的活性氧增加。 

虽然对阿尔茨海默氏病的发病机制尚不清楚，但是已获得这样的发现，其暗示线粒体功能的低下与阿尔茨海默氏病的神经功能缺损有着密切关系。到目前为止，作为由线粒体功能障碍而导致的脑疾病，已知有：除了阿尔茨海默氏病之外，还有肌萎缩性侧索硬化(ALS)、线粒体疾病(例如，线粒体脑肌病)、偏头痛、帕金森病、阿尔茨海默氏病、缺血性脑血管病(例如，脑梗死、缺氧性脑病以及脑动脉硬化症)、躁狂抑郁症、慢性疲劳综合征、脑水肿和头部外伤引起的颅内高压症、正常压力脑积水、蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、在手术以及血管内手术时脑缺血，等。 

其中，脑梗死占脑卒中的70％左右，并且在日本2004年的统计中，脑卒中居第三位，仅次于恶性肿瘤(癌)和心脏病，并且占总死亡人数的12.5％。根据血管梗塞发生的形式，脑梗死分为两种类型，即脑血栓(其是血管发生动脉硬化，使内腔逐渐地变窄并堵塞而形成的)和脑栓塞(其是在心脏或大血管中形成血栓，该血栓被运行到脑部，从而使脑血管发生堵塞而形成的)。当血流完全被阻断时，脑细胞在几分钟内完全死亡且不可能恢复。但是，即使一条血管发生堵塞，血流也不会突然完全被阻断，这是因为，通常在一定程度上留有来自其它血管的血流。血管发生堵塞后数小时内，脑细胞从血流差的区域开始逐渐地死亡。在脑血栓中，症状缓慢进展，有时过两三天后才能形成，而在脑栓塞中，突然出现症状，并且通常比脑血栓的情况更严重。有时进一步将脑梗死大致分为以下三种类型：(1)动脉硬化性血栓性脑梗死，其中，由于动脉粥样硬化，导致颈部或头部的大血管被阻塞；(2)腔隙性脑梗死，其中，脑内的纤细血管被阻塞；以及，(3)心源性脑栓塞，其中，由于心房纤颤(心律失常的一种)、心肌梗塞、心脏瓣膜疾病、心肌病等，心脏内形成血栓，该血栓达到脑部。 

在诊察脑梗死时，适当地把握神经症状和正确地诊断病变部位是很重要的。虽然医生在5分钟内能够进行大致的神经学检查，但是为了帮助其诊断并决定适当的治疗方针，进行CT检查(计算机断层成像)、MRI检查(磁共振成像)、超声多普勒检查、脑血管造影检查、以及脑血流检查等检查。所有这些检查都是进行治疗之前的术前诊断，目前尚不存在在进行手术时能够判断病变部位的检查方法。 

脑梗死的治疗根据脑梗死的类型(即，动脉硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死、或心源性脑栓塞)、发病后的时间、以及严重程度的差异而有所不同。作为特殊的治疗，可以列举：用于减轻脑水肿的治疗、对血管中血栓的治疗、用于保护神经细胞的治疗等。作为最有效果的治疗，在国外采用血栓溶解疗法(组织纤溶酶原激活剂)，但是必须在脑梗死发病后3小时内施用血栓溶解剂。作为血栓溶解疗法，有这样的方法：通过所谓的脑血管造影检查来发现脑血管被堵塞的部位，并且通过将导管插入到该部位而溶解血栓，但是该方法也必须在脑梗死发病后3到6小时内进行。此外，在血栓溶解疗法不适用的情况下，还有给予抗血小板剂或凝血抑制剂的治疗方法。 

然而，即使进行了这些治疗，在某些情况下由于治疗不及时或治疗错误也可能会留下一些后遗症(意识障碍、运动知觉障碍、高级 脑功能障碍、注意力障碍、以及情绪障碍)，因此，目前尚不存在在进行血栓溶解疗法的同时能够治疗病变部位的药剂。 

另一方面，已知的是，在施用δ-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物后，诱导产生的原卟啉IX会在肿瘤内积聚，从而在术中诊断和治疗中发挥作用(专利文献1和非专利文献1)。此外，已知的是，将δ-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物与铁化合物联合施用于头部时，表现出生发效果(专利文献2)。但是，还没有关于δ-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物对脑疾病的作用的报道。 

专利文献1：JP-A-11-501914 

专利文献2：WO2005/105022 

非专利文献1：脳神経外科(Cranial Nerve Surgery)，29(11)：1019-1031，2001