[发明专利]二肽基肽酶IV抑制化合物和甜味剂的并用

说明书

技术领域

本发明涉及用于减少体重(reduction of body weight)、 减少体脂肪(reduction of body fat mass)、和/或治疗或预防 肥胖的方法、用于上述方法的药物组合物、以及它们的应用。

更详细而言，本发明涉及并用了(1)二肽基肽酶IV抑制 化合物和(2)具有GLP-1分泌促进作用的甜味剂的、用于减少 体重、减少体脂肪、和/或治疗或预防肥胖的方法、药物组合物、 以及它们的应用。

背景技术

肥胖在现代社会中成为很大的社会问题，但现有的肥胖治 疗药(奥利司他(Orlistat)、右芬氟拉明(Dexfenfiuramine)、 西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)等)的效果不 一定充分，还存在有副作用的问题。

肥胖由于其自身、或者由于与其它疾病的关系，会引起很 多健康上的问题。作为与肥胖相关且会威胁生命的疾病，可以 举出高血压、II型糖尿病、血浆胰岛素浓度上升、胰岛素抵抗 性、血脂异常症、高脂血症、动脉硬化症、心脏病等。

这些之中，II型糖尿病与肥胖之间存在密切的关系。

作为II型糖尿病的诱因，可以举出胰脏胰岛素分泌障碍和 胰岛素抵抗性，肥胖时，脂肪组织肥大时，脂肪细胞的胰岛素 受体数目减少，此外，由于从脂肪细胞分泌TNF-α等引起胰岛 素抵抗性的细胞因子的功能亢进等，引起胰岛素抵抗性。

因此，对于II型糖尿病患者和患该病风险高的人来说，肥 胖的预防是很重要的，此外对于并发肥胖的II型糖尿病患者， 强烈要求改善肥胖。

另一方面，二肽基肽酶IV(DPP4)是从多肽链的N末端特 异性水解Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa可以是任意氨基酸)这类二肽 的1种丝氨酸蛋白酶。

此外，GLP-1(胰高血糖素样肽1)是主要具有葡萄糖依赖 性促胰岛素分泌作用的肽类激素，主要在餐后由小肠下部分泌， 并在胰脏发挥作用。DPP4水解该GLP-1，使其失活，同时产生 发挥GLP-1受体拮抗剂作用的肽。

抑制DPP4的酶活性的化合物(DPP4抑制化合物)，通过其 抑制作用，提高内源性GLP-1的作用，从而提高葡萄糖依赖性 胰岛素分泌(glucose-stimulated insulin secretion)，发挥降血 糖作用，同时改善受损的糖耐量(impaired glucose tolerance)。

因此，考虑到DPP4抑制化合物对于糖尿病等的预防和治疗 是有用的，正在开发很多DPP4抑制化合物以作为糖尿病(尤其 是II型糖尿病)的治疗药。

〔Augustyns et al.，Expert Opin.Ther.Patents，2003，1 3：499-510；

Campbell，Ann.Pharmacother.，2007，41：51-60〕

GLP-1的类似物也作为糖尿病的治疗药正在被开发。此外， 有报告暗示GLP-1具有摄食抑制作用，关于GLP-1的类似物，还 发现有报告称，在通过人进行的临床试验中获得了抗肥胖效果。

〔Zander et al.，Lancet，2002，359：824-830；

Iltz JL et al.，Clin Ther.，2006，28(5)：652-65；

Mack et al.，Int.J.Obes.2006，30(9)：1332-40；

DeFronzo et al.，Diabetes Care.2005，28(5)：1092-10 0〕

虽然DPP4抑制化合物也被期待在治疗或预防肥胖等中的 效果，但迄今为止，还没有发现通过DPP4抑制化合物的单独给 予，而获得显著的抗肥胖效果的临床前或临床的报告。

关于糖类，已知的有以下内容。

已知GLP-1的水平由于各种糖类而上升。此外已知通过给 予几种糖类，可抑制体重增加。

例如，Shima等的文献(Acta Endocrinologica，1990，123： 464-470)中公开了：通过给予D-葡萄糖、D-半乳糖、麦芽糖、 蔗糖、麦芽糖醇等糖类，血中的GLP-1水平上升。