[发明专利]吡咯衍生物的阻转异构体

说明书

技术领域

本发明涉及具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生物的阻转异构体和含有该异构体的用于高血压、心绞痛、急性冠状综合症(acute coronarysyndrome)、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化或原发性醛固酮增多症的预防或治疗药物。 

背景技术

已知盐皮质激素受体(MR)(醛固酮受体)在调节身体电解质平衡和血压中起到重要作用(例如，见非专利文献1)，并且已知盐皮质激素受体拮抗剂，例如具有甾体结构的螺内酯和依普利酮(eplerenone)，可用于高血压和心力衰竭的治疗。 

进一步地，作为具有非甾体骨架的盐皮质激素受体拮抗剂，已知有在WO2006/012642(专利文献1)中记载的吡咯衍生物。但是，本发明的具有通式(I)的化合物的阻转异构体是未知的。 

[非专利文献1]：Advances in Physiology Education，26(1)：8-20(2002) 

[专利文献1]：WO2006/012642 

发明内容

本发明人致力于开发一种优异的用于心血管疾病的预防或治疗药物，并对各种吡咯衍生物的药理活性进行了深入研究。结果他们发现，具有通式(I)的化合物存在阻转异构体，并且其中一个阻转异构体具有极其优异的盐皮质激素受体拮抗作用(体外和体内活性)和药效的持续性，并且还具有极好的溶解性、口服吸收性、血药浓度、代谢稳定性和安全性等性质，可用作药物，优选作为预防或治疗药物(特别是治疗药物)用于例如高血压、心绞痛、急性冠状综合症、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化、原发性醛固酮增多症或心脏疾病等疾病，更优选用于充血性心力衰竭、肾病、高血压等，特别优选用 于高血压，从而完成本发明。 

本发明提供具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的具有通式(I)的化合物的阻转异构体和含有该异构体的药物(预防或治疗药物(特别是治疗药物))，所述药物用于高血压、心绞痛、急性冠状综合症、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化、原发性醛固酮增多症或心脏疾病(更优选用于充血性心力衰竭、肾病和高血压；特别优选用于高血压)。 

即，本发明涉及： 

(1)下述通式(I)所示的化合物的阻转异构体： 

[化1] 

(其中R¹是C1～C3烷基或羟基-C1～C3烷基；并且R²是氢原子或C1～C3烷氧基)。 

进一步地，本发明涉及以下方面： 

(2)在通式(I)表示的每个化合物的一对阻转异构体中，表现出更强的盐皮质激素受体拮抗作用的阻转异构体； 

(3)根据(1)或(2)的阻转异构体，其中R¹是甲基或2-羟乙基； 

(4)根据(1)到(3)中任意一项的阻转异构体，其中R²是氢原子或甲氧基； 

(5)根据(1)或(2)的阻转异构体，其中R¹是2-羟乙基并且R²是氢原子； 

(6)根据(1)或(2)的阻转异构体，其中R¹是甲基并且R²是氢原子； 

(7)根据(1)或(2)的阻转异构体，其中R¹是2-羟乙基并且R²是甲氧基； 

(8)(-)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H- 吡咯-3-甲酰胺； 

(9)(+)-1，4-二甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 

(10)(-)-1-(2-羟乙基)-5-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 

(11)药物，其含有根据(1)到(10)中任意一项的阻转异构体作为活性成分； 

(12)用于心血管疾病的预防或治疗药物，其含有根据(1)到(10)中任意一项的阻转异构体作为活性成分； 

(13)用于高血压的预防或治疗药物，其含有根据(1)到(10)中任意一项的阻转异构体作为活性成分； 

(14)药物组合物，其含有根据(1)到(10)中任意一项的阻转异构体和可药用载体。