[发明专利]坦罗莫司对乳头状肾细胞癌的抗肿瘤活性

说明书

发明背景

CCI-779是具有3-羟基-2-(羟羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42- 酯，一种已经在体内和体外模型中对肿瘤生长表现出显著抑制作用的 雷帕霉素酯。现在一般称该化合物为坦罗莫司(temsirolimus)。已经描 述单独[参见，例如，美国专利7,189,735]或与其它活性剂一起[参见， 例如，美国公开专利申请号2004-0258662 A1]使用CCI-779。

肾细胞癌(RCC)是最常见的成人原发性肾恶性肿瘤，占整个恶性 肾肿瘤的85％以上，和全部成人恶性肿瘤的2％。大多数肾恶性肿瘤 发生自小管上皮细胞，并根据肾肿瘤的WHO国际组织学分类所定义 的形态学特征，分为几种不同的亚型。

最常见的亚型，透明细胞肾细胞癌(cRCC)约占整个RCCs的 70-75％。乳头状肾细胞癌(pRCC)以约15％的病例为第二种最常见的 亚型，接着是嫌色细胞癌(约5％)、大嗜酸粒细胞腺瘤(约3％)和集合 管癌(约2％)。

PRCC的组织学特征在于，纤维血管核与肿瘤细胞一起排成乳头 状构形出现。大多数PRCC肿瘤表现出无痛行为，且发展和死亡率的 风险有限，但个别亚型表现出高侵袭行为[X.J.Yang等，Cancer Res.65， 5628(2005)]。PRCC的治疗仍成问题。目前，晚期pRCC患者无可以 采用的有效治疗，pRCC患者通常被往往为更常见的透明细胞肾细胞 癌而设计的临床试验所排除在外。

多激酶抑制剂，索拉非尼(Nexavar^TM)和舒尼替尼(Sutent^TM)，已得 到FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌和转移性肾癌患者。两种抑制剂 都是VEGF、PDGFR和其它的小分子的多受体激酶抑制剂，与某些常 规细胞因子治疗相比，已经表现出伴有下降的毒性模式的经改善的无 进展生存率。然而，这些临床试验只包含透明细胞病理学患者而将非 透明细胞病理学患者排除在外。

所需要的是治疗非透明细胞肾细胞癌的有效方法。

发明概述

本发明提供采用mTOR抑制剂，例如CCI-779(坦罗莫司)，治疗 非透明细胞肾细胞癌，例如乳头状肾细胞癌的方法。

本发明还提供mTOR抑制剂，例如CCI-779(坦罗莫司)，在治疗 或在制备用于治疗非透明细胞肾细胞癌，例如乳头状肾细胞癌的药物 方面的用途。

一方面，本发明提供通过给予有效量的作为单独的抗肿瘤药物的 CCI-779治疗有需要的患者的乳头状肾细胞癌的方法。在一个实施方 案中，受治者先前未经任何全身性抗肿瘤药的治疗。

另一方面，本发明提供CCI-779在治疗遗传I型乳头状肾细胞癌 方面的用途。在又一方面，本发明提供CCI-779在治疗遗传II型乳头 状肾细胞癌方面的用途。在还一方面，本发明提供CCI-779在治疗散 发性乳头状肾细胞癌方面的用途。

从以下本发明的详述中，见本发明的其它方面和优点是显而易 的。

发明详述

本发明提供雷帕霉素衍生物，CCI-779，在治疗，或者制备用于 治疗患者的乳头状肾细胞癌，例如治疗遗传I型pRCC、遗传II型 pRCC，包括散发性pRCC，并包括先前未治疗过的、难治愈的或晚期 的pRCC的药物方面的用途。

如根据本发明所用的那样，术语″治疗″指为了减轻或根除肿瘤和/ 或延长哺乳动物的存活期和/或减轻哺乳动物的痛苦，通过给予所述哺 乳动物有效量的CCI-779治疗患有乳头状肾细胞肿瘤的哺乳动物。

如本文所用的，乳头状肾细胞癌可进一步分为亚型1和2，并可 作为这些亚型的混合体出现。1型的特点是由被具浅色泡浆的小细胞、 具不显著核仁的小椭圆核、频繁的肾小球样(glomeruloid)乳头、乳头 状水肿、乳头状核中的泡沫状巨噬细胞和沙瘤小体覆盖的乳头状和管 状结构组成。2型的特点是由被具大量的嗜酸细胞浆和假分层 (pseudostratification)覆盖的大细胞组成。PRCC也可以散发性(非遗传 性)和遗传性形式出现。

如根据本发明所用的那样，术语涉及提供CCI-779的″提供″指直 接给予CCI-779或给予在体体将形成有效量的CCI-779的前药、衍生 物或类似物。

如根据本发明所用的那样，术语″先前未治疗的″指仍未被标准的、 全身的、化学治疗或其它被认可的或适于给定肿瘤的实验性治疗的患 者的肿瘤。