[发明专利]D-异谷氨酰基-D-色氨酸的一钠盐的晶态形式

说明书

发明领域

本发明涉及D-异谷氨酰基-D-色氨酸的一钠盐的晶态形式、用于 制备它们的方法、包含它们的药物制剂、以及它们在治疗不同病况和 疾病中的用途。具体而言，本发明涉及D-异谷氨酰基-D-色氨酸的一 钠盐的结晶改性体1(多晶型F)、结晶改性体2(多晶型I)、以及 结晶改性体3(多晶型X)。

发明背景

化合物D-异谷氨酰基-D-色氨酸(也称为H-D-γ-Glu-D-Trp-OH或 H-D-iGlu-D-Trp-OH或iDD或D-(iEW)或timodepressin或 thymodepressin)是具有以下化学结构的一种合成血调节二肽：

Thymodepressin是游离二酸并且具有化学文摘服务社(CAS)登 记号186087-26-3。它是一种免疫抑制剂并且选择性地抑制骨髓细胞 的增殖。它有效地用于在骨髓、器官以及组织的移植过程中抑制免疫 系统(Semina，O.V et al.(2001)Bulletin of Experimental Biology and Medicine，131(5)，493-495)；保护骨髓细胞和免疫系统抵抗化学疗法 以及放射的损害作用(U.S.Patent No.5,736,519、6,103,699以及 6,410,515)；以及治疗自身免疫疾病，如银屑病以及特应性皮炎 (Sapuntsova，S.G.，et al.(May 2002)，Bulletin of Experimental Biology and Medicine，133(5)，488-490)。

用于制备thymodepressin的一种方法披露于美国专利号 5,736,519、6,103,699以及6,410,515的实例1中。然而，大规模地生 产thymodepressin不能使用这种方法的实验性细节来进行，因为产生 了D-谷氨酰基-D-色氨酸与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的混合物，该混合 物必须进行分离并且用离子交换色谱法进行纯化，导致非常低的 thymodepressin的产率(12.25％)。

美国专利号5,736,519、6,103,699以及6,410,515传授了其中所披 露的肽类可以通过将与无机酸类(包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、 等等)，或与有机酸类(包括甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙 酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、 苯磺酸、以及甲苯磺酸类)进行反应而被转化成酸加成盐类。然而， thymodepressin的碱加成盐类和用于制备此类盐的方法在这些专利中 均没有被披露。

Thymodepressin作为一种处于传统的片剂或胶囊的形式的口服药 物是没有生物有效的。目前，它正作为处于液体配制品中的二钠盐而 在俄国出售，用于针对银屑病、特应性皮炎、以及类风湿性关节炎的 治疗的注射以及鼻内给药。D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐的固体形 式是一种吸湿的并且很难以进行处理的无定形粉末。D-异谷氨酰基-D- 色氨酸的二钠盐具有分子式C₁₆H₁₇N₃Na₂O₅以及以下化学结构：

D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐未经CAS登记系统鉴定，未在 CAS REGISTRY^SM File中列出并且不具有与它相关的CAS登记号。 D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐的鉴定和结构确认已通过红外(IR) 光谱得到确定(Kashirin，D.M.，et al.(2000)，Pharmaceutical Chemistry Journal，34(11)，619-622)。然而，尽管D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠 盐是已知的，但它的制备、分离、以及进一步的表征还未被披露。