[发明专利]用于正电子发射断层摄影术生物标记物的微流体放射合成系统

说明书

相关申请

本申请要求2007年4月12日提交的美国临时申请No.60/923,086、2007年4月13日提交的美国临时申请No.60/923,407、2007年8月23日提交的美国非临时申请No.11/895,636以及2008年1月11日提交的美国临时申请No.61/010,822的优先权，这些申请中的每一个申请的内容由此都通过引用被整体结合。

技术领域

本发明总体上涉及微流体设备与相关技术，以及涉及使用这样的设备的化学过程。更具体地，本发明涉及以快速、高效和紧凑的方式全自动地合成用于例如通过正电子发射断层摄影术(PET)成像的放射性化合物。特别地，本发明的各实施例涉及用于放射性药物的多步化学合成的自动的、独立的微流体仪器(例如用于PET的探头)以及使用这样的系统的方法。

背景技术

本节打算提供权利要求书中所记载的本发明的背景或环境。在此的描述可能会包括可被继续采用但未必是先前构思或采用的概念。因此，除非在此另有指示，否则在本节中所描述的内容不是本申请的说明书和权利要求书的现有技术，并且不会由于被包括在本节中而被承认是现有技术。

正电子发射断层摄影术(PET)是一种越来越多地用于疾病检测的分子成像技术。PET成像系统基于病人组织中的正电子发射同位素的分布来创建图像。通常通过注入探针分子来将所述同位素施予病人，所述探针分子包括共价附着到容易在身体中新陈代谢或定位的或者化学地结合到身体内的受点的分子的正电子发射同位素(例如碳-11、氮-13、氧-15或氟18)。对于PET探针而言，正电子发射体的短的半衰期需要快速地完成探针的合成、分析和提纯。

已开发出大容量合成模块并且将其用于许多放射性药物化合物的制备。利用F-18来放射性标记的常见药物包括：2-脱氧-2-[F-18]-氟-D-葡萄糖(¹⁸F-FDG)、3′-脱氧-3′-[F-18]-氟胸苷(¹⁸F-FLT)、9-[4-[F-18]氟-3-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤(¹⁸F-FHBG)、9-[(3-[F-18]氟-1-羟基-2-丙氧基)甲基]鸟嘌呤(¹⁸F-FHPG)、3-(2′-[F-18]氟乙基)螺旋哌丁苯(¹⁸F-FESP)、4-[F-18]氟-N-[2-[1-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺(¹⁸F-p-MPPF)、2-(1-{6-[(2-[F-18]氟乙基)-(甲基)氨基]-2-萘基}次乙基)丙二腈(¹⁸F-FDDNP)、2-[F-18]氟-α-甲基酪氨酸、[F-18]氟米索硝唑(¹⁸F-FMISO)、5-[F-18]氟-2′-脱氧尿苷(¹⁸F-FdUrd)。其他常见的放射性标记的化合物包括¹¹C-甲硫氨酸和¹¹C-醋酸。大容量合成模块占用大量的空间，并且化学过程需要的反应时间周期比期望用于制备有标记的化合物的反应时间周期更长。这样的模块也很难修改以用于新的化合物和探针的研究和开发。这样的模块中的反应通常以降低的效率发生，因为对于宏观流体处理有必要进行试剂的大量稀释。

[F-18]标记的分子探针即2-脱氧-2-[F-18]-氟-D-葡萄糖(¹⁸F-FDG)的合成基于三个主要的顺序合成过程：(i)浓缩由在回旋加速器中轰击靶水[O-18]H₂O而获得的稀释的[F-18]氟化物溶液(1-10ppm)；(ii)三氟甘露糖前体的[F-18]氟化物取代；以及(iii)含氟中间体的酸性水解。目前，使用宏观的商业合成器在大约50分钟的处理时间(或周期时间)中例行地产生[F-18]FDG。这些合成器部分地包括机械阀、基于玻璃的反应室以及离子交换柱。这些单元的物理尺寸通常在80cm×40cm×60cm的量级。例如可以在WO 2007/066089、WO 2005/057589、US2007/0031492和US 2004/022696中找到宏观合成器的描述。