[发明专利]可用作D3/D2受体配体的嘧啶基-哌嗪类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的新多巴胺D₃和D₂受体亚型优选的配体和/或其 几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物 和/或溶剂合物和/或多晶型物。本发明还涉及用于制备上述物质的方 法、包含上述物质的组合物和它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受 体的病症中的用途。

背景技术

国际专利公开文本第WO 99/67206号中描述了可用作治疗疼痛的 治疗剂的环己烷衍生物。

欧洲专利第EP 431,580号和美国专利第4,957,921号中描述了包 含环己烷、嘧啶和哌嗪环的化合物。这些化合物分别作为中枢神经系 统药剂和多巴胺能药剂起作用。但是，这些化合物在嘧啶环的2-位上 不含烷基-氨基基团。美国专利申请公开文本第2004/259882号中描述 了包含嘧啶和哌嗪环的多巴胺D₃受体调节剂化合物。但是，这些化合 物不含有环己烷环。

例如，J.Med.Chem，25，1459，(1982)中描述了作为螺环哌啶 酮结合的抑制剂的2-氨基-6-氯-4-(N-甲基哌嗪基)嘧啶类化合物。

发明内容

发明概述

令人意想不到的是，已发现与上述化合物相反，本发明的式(I)化 合物对多巴胺D₃受体具有高的或非常高的亲和力，并且对多巴胺D₂受体具有中等至高的亲和力，其总是以这样一种组合：对D₃的亲和力 是对D₂的亲和力的5至50倍。此外，本发明化合物显示相对于其它 受体而言甚至更高的选择性。例如，这些化合物不显示对α-1肾上腺 素受体的亲和力，即，它们的抑制剂常数(Ki)高于或大大高于1000 nM。

以上述特定比例结合的双重(即D₃和D₂)受体功能拮抗作用是特 别重要的，因为它允许同时表现对D₃和D₂受体两者的有益调节，但 是，不出现已知的各个单独受体作用的缺点。

在本申请中将式(I)的化合物称为“D₃/D₂配体”。

本发明涉及式(I)的新哌嗪衍生物和/或其几何异构体和/或立体异 构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶 型物：

其中

Q表示C_1-4烷基、-NR³R⁴、苯基、任选被取代的苯基、1-吡咯烷 基、1-哌啶基、4-R⁵-哌嗪-1-基或4-吗啉基；

R¹表示氢或C_1-4烷基；

R²表示氢或C_1-4烷基；

R³表示氢、C_1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基；

R⁴表示氢、C_1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基；

R⁵表示氢或C_1-4烷基；

涉及用于制备上述物质的方法、包含上述物质的药物组合物和它们在 治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病理学状况中的用途，所述病理 学状况例如，但不限于，精神病(例如精神分裂症、分裂情感性障碍)、 药物(例如乙醇、可卡因、尼古丁、阿片样物质)滥用、伴有认知损伤 的精神分裂症、轻度至中度认知缺陷、痴呆、伴有痴呆的精神病状态、 进食障碍(例如神经性贪食症等)、注意力缺陷障碍、机能亢进障碍、 精神病性抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍、类妄想狂障碍和妄想性 障碍、运动障碍(例如帕金森病、精神安定药诱导的帕金森综合征、迟 发性运动障碍)、抑郁症和抑郁状态、焦虑症、性功能障碍(例如勃起 机能障碍)、睡眠障碍、呕吐、攻击行为、孤独症和疼痛。

本发明也涉及式(III)的化合物：

其中

R¹表示氢或C_1-4烷基，并且