[发明专利]靶向肺癌之肿瘤血管的肽及其应用

说明书

优先权

本申请要求2007年2月13日提交的美国临时申请60/900,980、2007年2月14日提交的美国临时申请60/901,086、以及2007年4月13日提交的美国申请11/783,926的优先权，这些申请都全文引入本文作为参考。

背景技术

在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞需要更多的氧和代谢来除去其产生的废物。此外，获得进入宿主脉管系统的入口和产生肿瘤血液供应都是肿瘤进展的限速步骤(Bergers et al.，2003)。同样，诸如与老化有关的黄斑变性(age-related macular degeneration)之类的疾病都伴有新血管的生成(Ng et al.，2006)。故而，肿瘤血管是抑制肿瘤生长的主要标靶(prime targets)，而伴有与老化有关的黄斑变性的血管都是抑制该疾病的适宜标靶。肿瘤血管表达正常血管中没有的特异性标志物。这些特异性标志物中有很多是与肿瘤引起的血管新生(angiogenesis)，即新血管的萌芽相关联的(Ruoslahti，2002)。细胞粘附受体，整联蛋白α_vβ₃和α_vβ₅在肿瘤脉管系统(vasculature)中过表达(Eliceiri and Cheresh，1999)。事实上，体内噬菌体展示所鉴定出的用于肿瘤归巢(homing)或靶向(targeting)的RGD肽识别α_vβ₃(Pasqualini et al.，1997)。特异于这些整联蛋白的肽已作为配体用于抗癌药和抗血管新生药的定向运送(Arap et al.，1998)。脉管系统中的这种异质性有可能为治疗物的定向运送提供新机会。

常规化疗因其对正常组织的毒性而受限。若化疗药物能直接结合肿瘤部位或肿瘤血管并与正常组织保持距离，则有可能大大改进治疗后果。大多数小分子化疗药在静脉(i.v.)施用时会较广泛地播散(Speth et al.，1988)。这种播散常因对正常组织的高毒性而使治疗指数便窄。通过将药物包裹到大分子载体如脂质体中，可以大大减少播散的体积，并增加药物在肿瘤中的浓度(Drummond et al.，1999)。包裹可以减少非特异性毒性的严重程度和类型，并可以增加被有效运送到肿瘤部位的药物的量(Gabizon and Martin，1997；Martin，1998；Papahadjopoulos et al.，1991)。可以用靶向肿瘤的配体将大分子载体如脂质体靶至肿瘤部位。或者，可以将药物与靶向肿瘤的配体偶联或相连，以促进药物靶向肿瘤。

有人提议用脂质体作为癌症化疗的药物载体(Gregoriadis et al.，1974)。自此，对脂质体的兴趣增加，脂质体系统如今被当作药物载体而被深度研究。在用脂质体向癌组织特异性运送药物方面，有三个基本要求：(i)血液循环时间要长，(ii)肿瘤或其它靶组织中积累的量要大，(iii)要能控制药物的释放和肿瘤细胞或其它靶组织对药物的摄取，这种释放动态谱要与该药物的药代动力学特征相吻合。

最初，对脂质体药物运送系统的研究遭遇被网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)极快速清除的问题。人们认识到，颗粒大小、表面电荷(Weinstein，1984)、以及脂质体组成都对清除谱有强烈影响(例如，掺入磷脂酰肌醇或单唾液酸神经节苷脂延长了脂质体在血液中循环的时间)(Allen and Chonn，1987；Gabizon and Papahadjopoulos，1988；Senior，1987)。该摄入可能可以通过“秘密(stealth)”脂质体来规避，这里提到的“秘密”脂质体经渗漏的毛细血管而优先退出循环系统、且预计在表现出深度新血管化的肿瘤或其它患病组织中累积导致高浓度并增强活性(Wu et al.，1993)。