[发明专利]触变性药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及触变性药物组合物，其中，粘度随外部机械应力而变化，从而能够发生等温连续的凝胶/溶胶/凝胶转变。更具体而言，本发明涉及包括药物活性物质、具有预定触变性质的生物相容性增稠剂和任选的亲水性增稠剂的触变性药物组合物。所述组合物的粘度在合适范围内相对迅速地变化。因此，易于量取将被施用的药物量，有可能对患者施用精确量的药物，患者对药物剂型的顺应性高，且易于制备所述组合物。

背景技术

用于口服施用(其用于系统性治疗)的药物制剂的例子包括固体药剂(包括片剂和胶囊)和液体药剂(包括糖浆、酏剂、胶体悬浮剂等)。对于固体药剂，难以将其施用给儿童、老人和患有吞咽困难的人。因此，为解决该问题，已经开发了口服液体药剂以提高患者与药物剂型的顺应性和人体对药物的吸收速率。

然而，口服液体药剂具有以下制药学和药理学问题。即，对于胶体悬浮剂，在存储期间，由于制剂的稳定性而可能出现诸如分层(结块和沉淀)的问题。对于糖浆，由于低粘度和施加到量取工具(药匙等)的机械应力，存在当量取和口服施用时药物可能从量取工具上滴落的风险。例如，对于患有运动功能障碍(dysmotility)(因末端颤动、手部颤动和轻微动作控制缺陷而引起的手抖)的患者或患有服药恐惧的儿科患者，很难通过使用量取工具以精确量量取或施用药物。

为解决上述问题，已经进行了许多研究以通过使用凝胶来生产具有高粘度的半固体型制剂。例如，美国专利5,300,302披露了一种凝胶型制剂，其使用黄原胶、纤维素衍生物等作为提高组合物粘度的增稠剂和能够进行精确量取泵送(pumping)的量取容器。美国专利5,881,926、6,071,523、6,355,258、6,399,079和6,656,482披露了防溢出制剂(商品名：ElixSure^TM，Taro，Inc.生产)。然而，该制剂具有高粘度，因此不理想地需要使用高能量以便在生产过程中将主要药物均匀地分散在基质中。此外，由于能够转变的粘度范围存在限制，因此存在下述问题：当通过按压容器来从该容器中排出药剂时需要很大的外部机械应力或能够量取精确量的特殊容器。

此外，欧洲专利0 379 147披露了一种能够从配有单元量取泵的容器中排出的凝胶。然而，存在下述问题：凝胶仅能通过将内容物泵送12-60次并重复该程序3或4次而以一日剂量摄取。该问题不能简单地通过提高药物活性物质的浓度来避免。原因在于如果提高药物活性成分的量，则制剂的浓度也会提高；从而难以形成凝胶和均匀地将活性物质分散在基质中。

然而，上面提及的已知技术的组合物的问题在于：由于它们的高粘度特性，其生产工艺复杂，并且需要高能量。

同时，在美国专利4,427,681和88/00825中，触变性物质用作悬浮剂以避免甲氰咪呱药物的结构特性，即，多晶型B型的不稳定性。

发明内容

考虑到因相关领域中半固体性制剂的高粘度性质所产生的问题而做出本发明，且本发明的一个目的是提供一种容易生产、量取和施用的触变性药物组合物。

本发明的一个目的是提供一种具有均匀分布的药物活性物质的口服药用组合物。

下文中，将详细描述本发明的结构和操作。

为实现上述目的，本发明的一个方面是提供一种包括至少一种药物活性物质、液体基质和至少一种具有触变性质的生物相容性增稠剂的触变性药物组合物，其特征在于当对该组合物施加外部机械应力时发生等温和连续的凝胶/溶胶/凝胶转化。

附图说明

图1是说明根据实施例1生产的触变性药物组合物的迟滞性测量结果的曲线图；

图2是说明根据实施例3生产的触变性药物组合物的迟滞性测量结果的曲线图；

图3是说明根据实施例4生产的触变性药物组合物的迟滞性测量结果的曲线图。

具体实施方式

本发明中定义的初始粘度是指当没有对组合物施加机械应力时的粘度，且本发明中定义的平衡粘度是指处于对具有初始粘度的组合物施加机械应力的状态时的粘度。

优选当机械应力的施加程度为容器被摇晃时根据本发明的药物组合物具有4,000cps或更低的平衡粘度。当平衡粘度如上所述般为4,000cps或更低时，容易将药物组合物从存储容器中输送到量取器件中，并且容易在生产过程中进行搅拌、过滤或包装，从而可改善可生产性。

更优选该组合物在静态时具有5,000cps或更高的初始粘度，且当对其施加机械应力时具有3,500cps或更低的平衡粘度。甚至更优选初始粘度为7,500至50,000cps，且平衡粘度为300至3,500cps。