[发明专利]HCV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法

说明书

本发明涉及制备下式的二烯化合物的新方法

其中R¹是氨基保护基并且X是卤原子，其可以用作制备下式的大环 HCV蛋白酶抑制剂的中间体。

其中X是卤原子，特别是下式化合物

其已经被推荐进行临床前开发。

迄今为止，制备式I的二烯化合物的已知方法存在以下问题：中间体 不稳定，缺少纯化步骤，应用腐蚀性试剂和中间体并且应用危险和昂贵的 偶联试剂(PCT公布WO 2005/037214)。因此，已知方法不适合大规模生产。

因此，本发明的目标是寻找改善的方法，该方法可以应用在技术规模 并且以高质量和产率递送式I的二烯。

发现该目标可以用以下列出的本发明的方法实现。

以下定义用于说明并且定义用于描述本发明的多种术语的含义和范 围。

术语“氨基保护基”指的是通常用于阻碍氨基的反应性的任何取代基。 适合的氨基保护基在Green T.，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第7章，John Wiley and Sons，Inc.，1991， 309-385中描述。适合的氨基保护基是Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、 Teoc或Voc。优选的氨基保护基，如在R¹和R²中定义的是Boc。

术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。对于X，优选的定义是氟。

在优选的实施方案中，下式基团

代表

制备下式的二烯化合物的方法

其中R¹是氨基保护基并且X是卤原子，包括将下式的氨基甲酸酯

其中X是卤原子，与下式的羧酸或其盐偶联

形成式I的二烯化合物。

在本发明进一步的实施方案中，制备下式的二烯化合物的方法

其中R¹是氨基保护基并且X是卤原子，包括以下步骤

a)将下式的二肽

其中R²是氨基保护基，与羰基二咪唑(diimazole)和下式化合物或其盐 反应

其中X如上，形成下式的N-保护的氨基甲酸酯

其中R²是氨基保护基并且X如上；

b)将式IV的N-保护的氨基甲酸酯脱保护，形成下式的氨基甲酸酯

其中X如上；并且

c)将式V的氨基甲酸酯与下式的羧酸或其盐偶联

形成式I的二烯化合物。

与临床前候选的式VIII化合物的结构一致，式I的二烯化合物具有下 式的优选结构

下式的二肽可以通过应用本领域已知的方法获得

其是本发明方法的起始化合物。一种可能的方法列于以下流程图中：

例如，将乙烯基环丙基羧酸酯1用适合的酸、例如硫酸处理，形成2， 然后与3和氯甲酸异丁酯或新戊酰氯在叔胺例如N-甲基吗啉的存在下偶 联，得到二肽4。相同的反应顺序，但是反应条件略微不同是从PCT公布 WO 2005/037214中已知的。

步骤a)

步骤a)需要将式II的二肽与羰基二咪唑和式III化合物反应，形成式 IV的N-保护的氨基甲酸酯。如上所述，式II的二肽中的R²优选是Boc。

式III化合物可以作为游离碱或者作为与适合的无机或有机酸形成的 盐应用。

优选应用式III化合物的氢卤酸盐(hydrohalogenide)，更优选盐酸盐。 最优选的式III化合物是4-氟异二氢吲哚盐酸盐。

通常反应是在有机溶剂的存在下进行的。适合的有机溶剂可以选自极 性非质子溶剂以及脂肪族或芳香族烃。芳香族烃甲苯是优选的溶剂。

步骤a)包括在第一顺序中羰基二咪唑的加成和在第二反应顺序中氨基 甲酸酯的形成。对于氨基甲酸酯的形成，通常存在叔胺。