[发明专利]用于预防或治疗病毒感染的化合物及其应用方法

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求2007年2月28日提交的美国临时申请系列号60/891,954 的优先权。在此通过引用将该申请的所有教导全文引入本申请。

背景技术

作为在抗病毒药物发现中深入研究的结果，目前在世界范围内有43 种抗病毒药物被批准用于临床应用。然而，它们中的多数以病毒DNA聚 合酶作为靶子。这种偏爱可能是由于HSV-1 DNA聚合物是曾经被鉴定为 作为抗病毒药物的第一个靶子。发现的第二个靶子是病毒蛋白酶，其是 病毒粒子成熟所需要的。最近，在开发靶向其它病毒蛋白的药物中付出 了许多的努力。主要的重点放在了抑制病毒感染的药物上，其中所述药 物能够阻断病毒感染过程中最开始的事件。第一种成功的感染抑制剂是 T-20或fuzeon，其为HIV融合蛋白重排的肽抑制剂。这一药物在临床上 得到应用，但仅用于联合治疗。此外，已经对该药物的抗性进行了选择。 最近，已经将HIV糖蛋白和它们细胞受体或共同受体的相互作用作为靶 子(例如，vicriviroc-SCH 417690、TAK-779、PRO-140、UK-427,857、 GW873140和AMD887，这些均靶向CCR5共同受体，或AMD3100和 AMD070，其靶向CXCR4共同受体)。然而，所有的这些感染抑制剂都具 有显著的缺点。例如，肽抑制剂具有很差的生物利用率和稳定性。因此， 必须在使用之前不久制备它们并且只能通过亲代(parental)给药使用它们。 共同受体结合的抑制剂具有窄特异性(诸如仅CCR5或CXCR4-营养病 毒)。此外，受体结合的抑制剂还能够阻断重要的细胞受体的活性。因此， 在开发能够克服这些缺陷的新的病毒融合抑制剂中仍然投入了重大的努 力。

目前的病毒融合抑制剂以病毒和细胞蛋白之间的相互作用作为靶 子。实际上，在传统上所有的抗病毒药物均被开发用来靶向病毒蛋白， 其保证了特异性和安全性。这是一个经过时间考验并证实了的观念，该 观念导致了临床应用的43个抗病毒药物和其它目前正在开发的药物的开 发。不幸的是，这一方法具有几个缺陷。(直接或间接地)靶向病毒蛋白的 药物迅速地对抗性进行选择。例如，这在fuzeon以及甚至在CCR5-gp41 相互作用抑制剂中已发生。对于具有小基因组的病毒，诸如人类乳头状 瘤病毒而言，潜在的病毒靶子的数目也是有限的。这一方法对迅速开发 抗新鉴定的病毒病原体的药物也是无益的，因为必须首先表征由该病原 体编码的蛋白。

作为对传统方法的替代，最近研究了开发靶向细胞蛋白的抗病毒药 物的可能性。这一方法提供了几个潜在的益处。抑制多个病毒功能所需 的细胞蛋白能够例如将抗性的选择最小化，并且许多细胞蛋白是具有最 小基因组的病毒复制所必需的。此外，许多细胞蛋白对于甚至远相关病 毒的复制而言都是所需要的。因此，靶向细胞蛋白的药物可用于抗新病 原体，甚至在完全表征其蛋白之前都是如此。然而，靶向细胞蛋白也可 能导致不想要的负面副作用，因为此类靶子通常在许多未感染细胞中被 表达。

发明概述

本文描述了预防病毒感染细胞或治疗被病毒感染的主体的化合物和 方法。本文描述的化合物和方法使病毒抗性最小化并使靶向病毒的数目 最大化。此外，该化合物和方法对未感染细胞的毒性最小化。本发明的 优点一部分如如下的说明书所述，一部分将从该说明书中显而易见获得， 或可通过实践以下描述的方面而得知。可通过所附权利要求书中具体指 出的单元和组合的方式认识并获得以下描述的优点。应当理解，前述一 般描述和下面详细的描述均仅仅是示范性和解释性的，而不是限制性的。

附图简述

以下并入该说明书并且组成说明书一部分的附图举例说明了以下描 述的几个方面。

图1显示了DNA印迹分析，其表明两亲性核苷衍生物dUY11不能 抑制HSV-1 DNA复制。

图2显示了DNA印迹分析，其表明两亲性核苷衍生物dUY11不能 抑制后代HSV-1 DNA的释放。

图3显示了噬菌斑测定，其揭示了dUY11对病毒感染力的抑制特性。

图4显示了与代表性的膜脂质相比，两亲性核苷衍生物的化学结构 和三维结构。

图5是显示了针对不同的两亲性核苷衍生物的浓度绘制的HSV-1感 染力的线图。