[发明专利]羟基酪醇的新用途

说明书

本发明涉及羟基酪醇用于诱导或增强软骨修复或软骨再生的用途。另 外，本发明涉及包含羟基酪醇的营养药物组合物和药物组合物，其用于再 生和修复关节中的软骨损伤，尤其是外伤性软骨损伤。

关节是动物(包括人)中两块或多块骨(例如膝、踝、足、髋、腕、 肘、肩、脊椎关节、手和手指)之间的连接点。

软骨是特殊类型的致密结缔组织，并存在于体内若干个位点处，例如 耳、呼吸道、椎间盘，和关节中骨末端表面的衬里中。软骨是由细胞(成 软骨细胞、软骨细胞)组成的无血管组织，其包埋在广泛的细胞外基质 (ECM)中，所述细胞外基质主要由胶原(例如II、IX和XI类胶原)、蛋 白聚糖(例如硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸和硫酸皮肤素蛋白聚 糖)和其他蛋白质组成。存在三种主要的软骨类型：(i)透明软骨或关节软 骨，(ii)纤维软骨，(iii)弹性软骨。这三种类型在结构和功能上有所区别。

成熟关节软骨中唯一的细胞类型——软骨细胞是终末分化的细胞，其 维持软骨特异的基质表型。在正常条件下它们具有低代谢，形成关节组织 特有的II、IX和XI型胶原，并且与特异的蛋白聚糖反应，形成水合的透 明软骨的ECM。由于下文提到的原因，不同的因素引起软骨生理学的不 平衡。这可能影响生产ECM的细胞种群；或者，内稳态在ECM水平上被 破坏，并且由于ECM组件(例如聚集蛋白聚糖、胶原或透明质酸)合成 的不足或更经常由于提高的ECM降解，而导致增强的ECM腐蚀。

在发育的早期阶段(胎儿期或幼年期)，软骨发生最终导致骨骼发 育、软骨细胞分化和成熟，所述软骨细胞的成熟在软骨内骨化 (endochondral ossification)期间导致软骨和骨的形成。该过程由细胞与周围 基质以及多量的生长和分化因子之间的相互作用控制，所述生长和分化因 子以受到紧密调节的时间和空间方式形成。最早的软骨分化形成间质祖细 胞。这些逐渐转化为增殖的软骨细胞，变得肥大并分泌ECM组件(聚集 蛋白聚糖、透明质烷、胶原)。在骨形成期间，软骨细胞在软骨膜处被转 化为成骨细胞。在软骨发生和随后的骨形成期间，包括例如FGFs、IGF- 1、TGF-β、BMPs的生长因子以及信号转导和转录因子(SMADs、 SOXs、STAT)先后被活化。尽管这些是细胞株系特异分化事件的前提条 件，但是它们也是ECM蛋白质表达所需要的。例如，SOX调节胶原II和 聚集蛋白聚糖的表达，GADD45调节细胞凋亡和软骨细胞的终末分化，并 可能抗衡MMP-9的作用。

(i)在骨生长停止时，透明软骨或关节软骨覆盖骺(即关节中的骨关节 面(articular surfaces of bone))。这通过使骨相互之间平滑移动，而在哺乳 动物关节运动中起关键作用。透明软骨由位于大量ECM中的软骨细胞组 成，所述ECM主要由水、II型胶原和带负电的蛋白聚糖组成，形成以胶 原纤维的方向为基础的有组织的结构。因此，透明软骨作为一类吸收冲击 的结构(shock-absorbing structure)发挥作用，其能够经受压迫、拉伸和剪 力，分散负荷，还提供几乎无摩擦的关节表面。

(ii)纤维软骨包括关节间纤维软骨(interarticular fibrocartilage)、纤维软 骨盘(例如关节盘(meniscus))、连接纤维软骨(connecting fibrocartilage)和 环形纤维软骨(circumferential fibrocartilage)。在纤维软骨中，微-多糖网络 与突起的胶原束交织，并且软骨细胞比透明软骨或关节软骨中更广泛地分 散。关节间纤维软骨存在于暴露于振荡并且进行频繁运动的关节中，例如 膝关节盘中。关节盘在膝关节稳定性、润滑性和力传递中发挥关键作用。 与骺密切结合的纤维软骨盘由纤维组织的同心环组成，其间插入软骨板 (例如脊柱的椎间盘)。

(iii)弹性软骨含有组织学上与弹性蛋白纤维类似的胶原纤维。其主要 存在于会厌、外耳和听管(auditory tube)中。

软骨维护需要组织组件的健康代谢，这需要合成代谢(建成)和分解 代谢(分解)事件之间的精细平衡，从而分别防止细胞外基质(ECM)的肥 大或过量降解。ECM由胶原和蛋白聚糖组成，其为合成代谢事件期间有活 性的胶原基因或聚集蛋白聚糖基因的产物。另外，包括SOX-5、SOX-6和 SOX-9的SOX转录因子的表达能够有助于软骨细胞的增殖和更新。