[发明专利]糖尿病状况的代谢标志物及其使用方法

说明书

相关申请的交叉援引

本申请要求2007年2月22日提交的美国临时申请号60/902,976，2007年5月24日提交的美国临时申请号60/931,766以及2008年1月17日提交的美国临时申请号61/021,853的优先权，所述文献因而通过引用的方式完整地并入文本。

发明背景

在美国1500万人罹患有2型糖尿病。在人力和经济方面，糖尿病已成为当今国家耗费最高的疾病之一。在2002年治疗糖尿病的医疗护理和服务费估计已达到918亿美元。由于糖尿病所导致的生产能力丧失、残疾和过早死亡而带来的其他损失达402亿美元。每年有一百万的新病例被确诊，许多人并未意识到他们已患有这种疾病，直至他们发生包括心脏疾病、中风以及肾脏疾病的危及生命的并发症之一。

糖尿病归因于遗传和生活方式双重因素，其包括肥胖、年老、久坐的生活方式、高血压以及使用阻断或拮抗胰岛素功能的药物。因此，由于缺少预测诊断，没有单一因素可用于准确评估个体发展为该疾病的倾向。通常2型糖尿病通过检测空腹血糖、餐后2小时血糖或随机血糖(如果临床症状出现的话)来诊断。早期2型糖尿病患者通常无症状并且无患病意识；他们会在未控制糖尿病状况下生活多年直至症状最终出现。一旦症状出现，这些症状通常都是危及生命的并发症。糖尿病早期治疗可以延缓或阻止并发症的发展。

在一些个体中，特别是在疾病早期，针对前期糖尿病的治疗可以延缓或逆转疾病。高危人群中进行生活方式干预或二甲双胍治疗可使糖尿病的发病率分别降低58％或31％[1]。因此，可监控早期疾病进展并确定治疗方法有效性的以血浆为基础的检测方法，可极大改善疾病的治疗。2型糖尿病和脂质代谢

2型糖尿病存在多种发展机制[2，3]。脂肪代谢受损在2型糖尿病的发展中已经显示出重要的作用，然而所有参与胰岛素抵抗发展的遗传和环境因素尚不明了。在多人群中，空腹脂肪酸提高与肥胖的发展和胰岛素抵抗相关联，而且其成为2型糖尿病发展的独立预测因素[4，5]。

一个关于血浆脂肪酸水平提高和胰岛素抵抗发展的假说从脂肪组织入手[6-8]。扩增的脂肪细胞向血浆中释放炎症细胞因子，反馈性调节脂肪组织和其他组织对胰岛素的反应[9，10]。当脂肪细胞变得胰岛素抵抗时，它们不能抑制胰岛素反应性脂肪分解。这些脂肪细胞也不能贮存多余的脂肪，从而使进食后脂肪酸的摄取减少，导致血浆中脂肪酸过量。从脂肪组织释放的大量脂肪酸在缓慢地提高血浆脂肪酸水平同时使脂肪转移至包括肝脏、肌肉和胰腺的其他组织。

在肝脏，提高的脂肪酸刺激糖异生和来自肝脏的葡萄糖输出[11]。慢性高胰岛素血症和高血浆葡萄糖浓度刺激肝脏脂肪酸的重新合成[12，13]。然而，重新合成的脂肪酸实际数量很小，这种提高脂肪酸合成的状态也降低了肝脏脂肪酸氧化。这导致较高的甘油三酯酯化速率和提高甘油三酯作为极低密度脂蛋白的合成和分泌的利用率。伴随着多余的可利用的底物，肝细胞对胰岛素反应性降低也会提高低密度脂蛋白的释放[14，15]。从肝脏释放的多余的脂蛋白脂类称为脂肪酶活性底物，并向血浆释放游离脂肪酸以形成正反馈环路。

在肌肉中，提高的游离脂肪酸和肌细胞内脂质与受损的糖代谢紧密相关[16]。肌肉通过降低葡萄糖的摄入来应对缓慢提高的血浆脂肪酸，从而导致空腹和餐后血浆葡萄糖浓度提高[17，18]。肌肉组织也可能提高脂肪酸的摄取，降低脂肪酸的氧化，从而导致肌肉内的脂肪提高[19-21]。肌肉降低的氧化能力归因于线粒体失调，然而，这是胰岛素抵抗状态的后果还是该状态的诱因尚未明了。

外周胰岛素抵抗可不伴随显性糖尿病的发展而存在[22-25]。当胰腺β细胞通过提高胰岛素分泌代偿胰岛素抵抗的能力丧失时，2型糖尿病开始发展[26]。糖尿病进展伴随着胰腺β细胞的丧失，残余细胞胰岛素分泌基础率的提高以及这些细胞对葡萄糖反应的无能[27]。β-细胞功能丧失和细胞死亡归因于这些细胞慢性暴露于高水平脂肪酸和葡萄糖[28-30]。和肌肉类似，暴露于高浓度脂肪酸的β-细胞脂质氧化能力降低，细胞内甘油三酯升高。