[发明专利]用于治疗肌肉丧失的β2激动剂和妊娠素的药物组合

说明书

技术领域

本发明涉及对其中发生肌肉质量丧失的疾病和病症的治疗。

背景技术

癌症患者通常患有称为厌食/恶病质综合征的消耗性综合征。在疾病发展的过程中这种综合征的发病率会提高，并在晚期癌症患者中的发病率超过80％。这种病症尚未被完全理解，其被认为具有多重原因。虽然没有严格的诊断标准，但所述病症通常被认为包括体重减轻、恶病质、疲劳/虚弱、长期恶心、体质下降以及由于体形变化造成的心理紧张。这难以通过营养介入进行治疗。所述综合症导致发病率增加，并且预计导致10％-20％的癌症死亡。癌症恶病质不仅包括热量摄取不足。

癌症患者中发生的体重减轻不同于饥饿导致的体重减轻，后者的体重减轻以脂肪的减轻为主(占75％)，其余为肌肉的减轻。这与癌症患者不同，癌症患者的体重减轻是由于相等的脂肪和肌肉的丧失。一般认为，肿瘤副产物和癌症恶病质/厌食中发生的宿主细胞因子的释放一起导致了代谢异常。据认为，TNF、IL1、IL6和调节因子γ具体地不排它地参与癌症。此外，肿瘤可产生造成恶病质的物质。在恶病质中会发生明显的肌肉质量减轻而且会发生代谢改变。这些包括由于高度厌氧的糖分解代谢而导致的乳酸产生过多和2型肌肉纤维的优先萎缩。

目前癌症恶病质的治疗包括妊娠素(醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮)、以及皮质类固醇(包括地塞米松(dexamethasone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)和强的松龙(prednisolone))的应用。优选治疗包括COX-2抑制剂，例如塞来考昔(celecoxib)、尼美舒利(nimesulide)、酮咯酸(ketorolac)、消炎痛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、依托度酸(etodolac)和双氯芬酸(diclofenac)；大麻素，例如屈大麻酚(dronabinol)；抗抑郁药，例如米氮平(mirtazapine)和奥氮平(olanzapine)；细胞因子调节剂，例如沙利度胺(thalidomide)和己酮可可碱(pentoxifylline)；代谢抑制剂，例如硫酸肼；蛋白同化剂(anabolicagent)，例如氧甲氢龙(oxandrolone)、癸酸诺龙(nandrolone decanoate)和氟甲睾酮(fluoxymesterone)；血管紧张素转换酶抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；和肾素抑制剂的应用。

在妊娠素类(孕酮)中研究最多的是醋酸甲地孕酮。研究已经显示有15％被治疗的癌症患者发生了大于5％的体重增加，并有证据表明增加的主要组分是脂肪。其作用机理尚不清楚，可能涉及到合成代谢糖皮质激素活性、对细胞因子释放的作用以及对IL1、IL6和TNF的抑制。其对食欲有刺激作用。在几个临床试验中，醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮(MPA)已经被发现可提高食欲、热量摄取和营养状态。已经证明，从160mg(口服40mg，每天4次)到1600mg剂量的甲地孕酮对食欲、热量摄取、体重增加(主要为脂肪)和良好的感觉均有益，其中优选剂量为800mg/天。一般建议患者从最低剂量(160mg/day)开始，然后根据临床反应将剂量逐步增大。

副作用与药物剂量有关。如果突然停药的话，这些副作用包括(也适用于醋酸甲羟孕酮)，血栓栓塞、四肢水肿增加、高血压、血糖过多、库欣氏综合征、肾上腺功能抑制和肾上腺机能不足。推荐预期生存时间大于4周的患者使用促孕素。

皮质类固醇具有明显的协同效应并增加食欲、食物摄取、良好感觉和体力状态。然而这些作用只限于几周之内。由于长期治疗的明显副作用及它们对恶病质的作用持续时间较短，它们更适用于预期生存时间较短的患者，并且其中体重增加不是期望的结果。

除癌症恶病质之外，肌肉重量和力量的严重丧失(经常伴随脂肪重量的减轻)涉及若干其他病症和疾病，包括营养不良、脓毒症、AIDS、烧伤、慢性阻塞性肺病(COPD)和充血性心力衰竭(CHF)。