[发明专利]用于癌症治疗的水合的喜树碱酯晶体

说明书

发明领域

本申请要求根据35U.S.C.§120于2007年10月25日提交的在先美国 专利申请No.11/923,727的优先权，在此将其整体引入作为参考。

本发明涉及喜树碱酯和应用喜树碱酯治疗癌症、恶性肿瘤，等等。

发明的背景技术

病人在化疗的过程中由于服用抗癌药物而遭受的毒性(或副作用)仍然 是与癌症治疗相关的最大敌人。抗癌剂的治疗指数(TI)定义为最大耐受剂量 与有效剂量的比值。众所周知，如今临床上应用的大多数抗癌剂具有很窄 的TI范围(1到1.2)。换句话说，由于与抗癌剂相关的治疗指数窄，大多数 抗癌剂在接受化疗患者身上的毒性作用在有效剂量水平是不可避免的。药 剂之间毒性的严重程度和遭受的类型是不同的。氟尿嘧啶(5-FU)是最常用的 化疗剂之一，用于发生在胃肠道、乳腺、头部和颈部的癌症患者的全身治 疗和姑息治疗。二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-FU分解代谢的起始酶和限速酶。 人们逐渐认识到，在5-FU相关的严重毒性反应的病因学中，DPD缺乏是一 种重要的遗传药理病症。据报道，对于那些编码DPD基因的突变等位基因 在遗传学上是杂合的或纯合的癌症患者，他们在给药5-FU后会遭受严重的 毒性，包括死亡。Van Kuilenburg ABP，Haasjes J，Richel DJ等，Clinical implications of dihydropyrimidinedehydrogenase(DPD)deficiency in patients with severe 5-fluorouracil-associated toxicity：identification of new mutations in the DPD gene，Clinical Cancer Res 2000，6：4705-4712。Van Kuilenburg ABP， Muller EW，Haasjes J等，Lethal outcome of a complete dihydropyrimidinedehydrogenase(DPD)deficiency after administration of 5-fluorouracil：frequency of the common IVS14+1G＞A mutation causing DPD deficiency，Clin Cancer Res 2001，7：1149-1153。铂药剂也常用于治疗。大量 文献记载了铂化合物的副作用。顺铂有多种毒性：肾毒性、神经毒性、耳 毒性、恶心和呕吐。DeVita VT，Hellman S和Rosenberg SA.Cancer，Principles and Practice of Oncology，第7版，Lippincott Williams&Wilkins 2005，335。 顺铂的肾毒性几乎导致将其放弃，直到Cvitkovi和他的合作者引入活性水 合(aggressive hydration)，该水合防止急性肾衰竭的发展。Cvitkovic E， Spaulding J，Bethune V，等.Improvement of cis-dichlorodiamineplatinum(NSC 119875)：therapeutic index in an animal model.Cancer 1977，39，1357。Hayes D， Cvitkovic E，Golbey R，等.High dose cis-platinum diamine dichloride： amelioration of renal toxicity by mamnitol diuresis.Cancer 1977，39，1372。由于 顺铂的副作用，其毒性曾在历史上被一些研究者认为是寻找低毒类似物和 更有效治疗方法的推动力。作为顺铂不常见的一种严重毒性，骨髓抑制是 卡铂的剂量限制性毒性。Evens B，Raju K.Calvert A，等.Phase II study of JM8，a new platinum analogue，in advanced ovarian carcinoma.Cancer Treat. Rep.，67，997，1983。奥沙利铂的剂量限制性毒性是感觉性神经病——这是所 有含DACH的铂衍生物的一个特点。DeVita VT，Hellman S，和Rosenberg SA. Cancer，Principles and Practice of Oncology，第7版，Lippincott Williams& Wilkins 2005，335。烷基化试剂在癌症治疗中也起重要作用。每种烷基化试 剂都与一种具体的毒性相关，在此不分别讨论。下列毒性是烷基化试剂作 为一类所共有的：造血毒性、胃肠毒性、生殖腺毒性、肺毒性、脱发症、 致畸性、致癌性和免疫抑制。DeVita VT，Hellman S，和Rosenberg SA.Cancer， Principles and Practice of Oncology，第7版，Lippincott Williams&Wilkins 2005，335。烷基化试剂的常见剂量限制性毒性是造血毒性。拓扑异构酶干 扰剂(interactive agent)因其独特的作用机制而已经受到临床肿瘤学家日益增 多的注意。拓扑替康是从天然存在的10-羟基喜树碱得到的半合成产物，用 于进展期难治的(refractorg)卵巢癌及小细胞肺癌的第二线治疗，在造血系统 恶性肿瘤，包括骨髓发育不良综合症和多发性骨髓瘤的治疗中也具有活性。 Huinink W，Gore M，Carmichael J，等.Topotecan versus paclitaxol for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer.J Clin Oncol 1997，15，2183； Schiller JH，Adak S，Cella D，等.Topotecan versus observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer：E7593-aphase II trial od the Eastern Cooperative Oncolgy Group.J Clin Oncol 2001，19，2114；von Pawel J，Schiller JH，Shepherd FA，等.Topotecan versus cyclophosphamide， doxorubicin，and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Clin Oncol 1999，17，658。Pizzolato JF，Saltz LB.The camptothecins. Lancet 2003，361，2235。该药剂的剂量限制性毒性是骨髓抑制。虽然拓扑替 康已与各种其它治疗方法(包括放疗、顺铂、紫杉醇和多柔比星)在临床试验 中组合应用，但这些组合应用还没有一项实现在临床肿瘤学的常规应用中。 这可能部分地归因于拓扑替康频繁发生骨髓抑制毒性，这导致其难于在高 剂量时与其它骨髓抑制药剂的组合。Miller AA，Lilenbaum RC，Lynch TJ等. Treatment-related fatal sepsis from topotecan/cisplatin and topotecan/paclitaxol. J Clin Oncol 1996，14，1964。伊立替康也是从喜树碱家族半合成的产物。该 化合物单独给药或与氟尿嘧啶(florouracil)和亚叶酸钙组合用于治疗患结肠 直肠癌的患者，还发现与顺铂组合时对小细胞肺癌有活性，并已发现此组 合对非小细胞肺癌也有活性。Saltz LB，Cox JV，Blanke C，等.Irinotecan plus florouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer.Irinotecan study group.N Engl J Med 2002，343，905；Douillard JY，Cunningham D，Roth AD， 等.Irinotecan combined with florouracil compared with florouracil alone as firstline treatment for metastatic colorectal cancer：a multicancer randomized trial.Lancet 2000，355，1041；Pizzolato JF，Saltz LB.The camptothecins. Lancet 2003，361，2235。伊立替康的剂量限制性毒性是嗜中性粒细胞减少症 和延迟性腹泻，在临床肿瘤学上的应用也因此受到限制。所有其它各种各 样的抗癌药剂，包括最近上市的爱必妥(erbitux)和阿瓦斯汀(avastin)，可能 都仅用于有限数量的特定治疗，但也都伴随着毒性。因此，对于癌症研究 者和临床肿瘤学家来说，寻找在治疗时具有更宽的治疗指数的更好药剂仍 然是一个巨大的挑战。