[发明专利]用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供 了包含那些化合物的药学上可接受的组合物和使用所述化合物和组合 物治疗各种病症的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。

发明背景

糖原合酶激酶-3(GSK-3)为由各自被不同基因编码的α和 β亚型组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[Coghlan等，Chemistry & Biology 2000，7，793-803；和Kim和Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，2000 10，508-514]。蛋白激酶，特别是GSK-3涉及各种疾病， 病症和疾患，包括糖尿病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索 硬化，帕金森病，双相型情感障碍，精神分裂症，脑中风和心脏肥大 [PCT申请：WO 99/65897和WO 00/38675；Haq等，J.Cell Biol.2000， 151，117-130；Hirotani等，Circulation Research 10 1，2007，pp. 1164-1174]。

抑制GSK-3为治疗这些疾病，病症和疾患的理想手段。在 心脏肥大中，活性GSK-3对抑制肥大而言可能是重要的。然而，阻断 GSK-3表现为对防止肥大化心肌细胞而言是重要的[Haq等，J.Cell Biol.2000，151，117-130；Hirotani等，Circulation Research 101， 2007，pp.1164-1174]。

GSK-3调节与各种信号传导途径相关的多种下游效应物。 这些蛋白包括为糖原合成所必需的限速酶的糖原合酶，微管相关蛋白 Tau，β-连环蛋白的基因转录因子，转录起始因子e1 F2B和ATP柠檬 酸裂解酶，轴蛋白，热激因子-1，c-Jun，c-myc，c-myb，CREB和CEPB α。这些不同蛋白靶标涉及细胞代谢，增殖，分化和发育中的许多方 面中的GSK-3。

在GSK-3介导的涉及治疗I I型糖尿病的途径中，胰岛素- 诱导的信号传导导致细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿该途径，GSK-3 为胰岛素-诱导的信号的负调节物。一般而言，胰岛素的存在导致 GSK-3介导的磷酸化抑制和糖原合酶失活。抑制GSK-3导致糖原合成 和葡萄糖摄取增加[Klein等，PNAS 1996，93，8455-8459；Cross等， Biochem.J.1994，303，21-26)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.1993， 21，555-567；和Massillon等，Biochem J.1994，299，123-128]。 然而，在胰岛素反应受损的糖尿病患者中，尽管存在相对高的胰岛素 血中浓度，但是糖原合成和葡萄糖摄取仍然难以增加。这导致最终可 能导致心血管疾病，肾衰竭和失明的急性和长期作用的异常高葡萄糖 血中浓度。在这类患者中，正常胰岛素-诱导的GSK-3抑制难以出现。 还报导在具有II型糖尿病的患者中，GSK-3得到超表达[参见PCT申 请：WO 00/38675]。GSK-3的治疗抑制剂由此能够用于治疗患有对胰 岛素反应受损的糖尿病患者。

GSK-3活性与阿尔茨海默病相关。该病的标志为聚集的β -淀粉样蛋白肽类形成的胞外斑块和tau蛋白形成胞内神经原纤维缠 结。

还证实GSK-3抑制减少了阿尔茨海默病动物模型中的淀 粉样蛋白-β肽类。参见435，438页，Phiel等，Nature 423， 435-439(2003)。在3周期限内使用锂(GSK-3α抑制剂)治疗的超表达 淀粉样前蛋白(APP)的小鼠显示淀粉样蛋白-β肽组织水平下降50％ 以上。