[发明专利]用于治疗免疫病症的联合治疗

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗免疫病症如自身免疫性病症的组合物 和方法。具体地，本发明涉及利用抑制Th17细胞发育或维持的药剂的 联合治疗。

发明背景

免疫系统发挥功能以保护个体抵抗传染物例如细菌、多细胞 生物体和病毒以及抵抗癌症。该系统包括几种类型淋巴和骨髓细胞如 单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)、嗜酸性粒细胞、T细胞、B细胞 和嗜中性粒细胞。这些淋巴和骨髓细胞常常产生被称为细胞因子的信 号传递蛋白质。免疫响应包括炎症，即免疫细胞全身地或在身体的特 定位置聚集。响应于传染物或外来物，免疫细胞分泌细胞因子，而细 胞因子又调节免疫细胞增殖、产生、分化或迁移。免疫响应可以产生 病理学后果例如当它包括过多的炎症时，如在自身免疫性病症中。参 见例如Abbas等人.(eds.)(2000)Cellular and Molecular Immunology， W.B.Saunders Co.，Philadelphia，PA；Oppenheim和Feldmann(eds.)(2001) Cytokine Reference，Academic Press，San Diego，CA；von Andrian和 Mackay(2000)New Engl.J.Med.343：1020-1034；Davidson和Diamond (2001)New Engl.J.Med.345：340-350)。

许多细胞因子已经和涉及异常炎性响应的疾病有牵连。

IL-17，其最初被命名为细胞毒性淋巴细胞相关抗原8 (CTLA8)，是一种同型二聚体细胞因子，其结合IL-17RA(也被称作 IL17R)和IL-17RC。IL-17的功能性受体被认为是多聚体受体复合物，其 包含IL-17RA和IL-17RC之一或二者(例如IL-17RA同型二聚体、 IL-17RC同型二聚体或IL-17RA/IL-17RC杂二聚体(heterodimer))，并 且可能还含有其他还未知的蛋白质(Toy等人.(2006)J.Immunol. 177(1)：36-39；未发表的数据)。

IL-17活性(在Kolls等人.(2004)Immunity 21：467-476中综 述)包括促进嗜中性白细胞在限定区域中的聚集和嗜中性白细胞的激 活。IL-17能诱导或促进任何下列促炎症和嗜中性细胞-动员细胞因子的 产生，这取决于细胞类型：IL-6、MCP-1、CXCL8(IL-8)、CXCL1、CXCL6、 TNFα、IL-1β、G-CSF、GM-CSF、MMP-1和MMP-13。

白介素-12(IL-12)是一种杂二聚体分子，其由p35和p40亚基 构成。研究显示IL-12在幼稚(naive)T细胞分化成分泌IFN的I型T辅 助CD4⁺淋巴细胞中发挥了重要作用。还已经显示IL-12对于体内T细胞 依赖性免疫和炎症响应是关键的。参见例如Cua等人.(2003)Nature 421：744-748。IL-12受体是一种IL-12Rβ1和IL-12Rβ2亚基的复合物。 参见Presky等人.(1996)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 93：14002。

白介素-23(IL-23)是一种由2种亚基构成的杂二聚体细胞因 子，其中p19是IL-23独有的，而p40是与IL-12共有的。p19亚基结构上 与IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-12的p35亚基相关。IL-23通 过结合到杂二聚体受体介导信号传递，其中该杂二聚体受体由IL-23R 和IL-12R 1构成，其中IL-23R是IL-23受体独有的，而IL-12R 1是与 IL-12受体共有的。参见Parham等人.(2000)J.Immunol.168：5699。