[发明专利]选择性β-2肾上腺素受体激动剂的盐

说明书

技术领域

本发明涉及7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基} 氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮的新的盐形式，含有所述新 的盐形式的组合物，制备所述盐形式的方法和所述盐形式在治疗病症(例如， 呼吸系统病症(respiratory disease states)，例如哮喘或COPD)中的用途。

背景技术

7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟 基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮游离碱及其二(三氟乙酸)盐、二氢溴 酸盐和二乙酸盐是β2肾上腺素受体激动剂，并披露在 PCT/SE2006/000981(现在公开为WO2007/027134)中。PCT/SE2006/000981 中的实施例25制备了在本发明称作7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨 基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮的二 氢溴酸盐的多晶型形式A的化合物。这些化合物对β2肾上腺素受体的选择 性是对肾上腺素能α1D、肾上腺素能β1和多巴胺D2的至少10倍。

发明内容

本发明提供了7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙 基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮的药用盐，条件是所述 盐不是二(三氟乙酸)盐、二氢溴酸盐或二乙酸盐。

药用盐包括例如盐酸盐(例如二盐酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、 马来酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯 磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘甲酸盐(xinafoate)、 抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐(saccharinate)、己二酸盐、甲酸盐、 羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、 D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸 盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺 酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、均三甲苯-2-磺酸盐或萘-2- 磺酸盐。

药用盐包括例如盐酸盐(例如二盐酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、 柠檬酸盐或昔萘甲酸盐。

本发明的盐可作为溶剂化物(例如水合物)存在，本发明涵盖所有这样的 溶剂化物。

7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟 基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮的二氢溴酸盐的多晶型形式(多晶型 形式A)具有如下X-射线粉末衍射(XRPD)图，所述图含有如下特征峰： 8.0(±0.1°)，10.0(±0.1°)，11.9(±0.1°)，16.0(±0.1°)，18.9(±0.1°)和22.65(±0.1°)2θ。

本发明一个具体的方面提供7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基} 丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮的二氢溴 酸盐的多晶型形式(多晶型形式B)，其X-射线粉末衍射(XRPD)图含有下述 特征峰：7.4(±0.1°)，13.2(±0.1°)，14.1(±0.1°)，16.6(±0.1°)，21.0(±0.1°)和 21.5(±0.1°)2θ。

本发明另一个方面提供制备7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基} 丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮的二氢溴 酸盐的多晶型形式B的方法，包括将HBr于乙腈中的水溶液加入到 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙 基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮于乙腈中的溶液中，以及使产物形成为固 体。